2024年10月4日，中山大学附属肿瘤医院廖雯婷团队联合黄慧琳及宋立兵团队在《Science Immunology》杂志上发表了题为“oncogenic KRAS drives immunosuppression of colorectal cancer by impairing DDX60-mediated dsRNA accumulation and viral mimicry”的研究论文。该研究揭示了癌基因KRAS如何通过抑制DDX60的表达来破坏结直肠癌细胞内源性dsRNA的稳态，进而阻碍病毒拟态效应，推动肿瘤免疫逃逸机制的发展。
#### 研究背景与意义
癌基因KRAS的激活性突变常见于超过40%的结直肠癌患者，是导致肿瘤免疫逃逸的关键因素之一。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）为微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌患者提供了治疗希望，但微卫星稳定性（MSS）或高效错配修复（pMMR）的患者却难以从中受益。因此，探索克服免疫治疗耐药性的新方法尤为重要。
#### 研究发现
研究团队通过多种dsRNA检测方法发现，KRAS突变降低了结直肠癌细胞内dsRNA的丰度，而抑制KRAS突变则能增加dsRNA水平。dsRNA主要来源于基因组中的转座元件（TE）、内源性逆转录病毒（ERVs）及线粒体基因。KRAS突变通过加速dsRNA的降解而不是影响这些基因的初始转录来降低dsRNA水平。
研究还表明，KRAS突变的结直肠癌细胞对dsRNA的响应能力减弱，导致干扰素刺激基因（ISGs）表达及MHC-I分子的抗原提呈功能受到抑制。通过使用dsRNA类似物poly(I:C)处理细胞，研究发现KRAS突变减弱了细胞对dsRNA的响应，包括IFN反应和MHC-I抗原提呈功能。
#### DDX60的作用
研究发现DDX60是一种可能参与维持dsRNA稳定性的RNA结合蛋白（RBP）。KRAS突变通过激活AKT-GSK3β通路，降低STAT3磷酸化水平，从而下调DDX60表达。过表达DDX60能够恢复KRAS突变细胞中的dsRNA水平，延长其半衰期，并通过与DICER竞争性结合dsRNA来避免其被RISC降解。
#### 抗肿瘤免疫的影响
DDX60过表达显著激活了内源性IFN反应，促进了MHC-I上调，并增强了抗原呈递能力。此外，过表达DDX60增加了小鼠肿瘤中T细胞和CD8+ T细胞的浸润，表明DDX60通过病毒拟态效应促进抗肿瘤免疫。
#### 与ICI的协同作用
DDX60过表达可增强KRAS G12D突变的结直肠癌细胞对免疫检查点抑制剂的反应。在小鼠模型中，携带DDX60解旋酶结构域的AAV9载体与抗PD-1或抗CTLA-4联合使用，显著抑制了肿瘤生长并提高了生存率。
#### 人类结直肠癌的应用
研究团队还验证了这些发现对人类结直肠癌的适用性。在MSI-H细胞系HCT116和MSS细胞系SW620中，过表达DDX60或敲低KRAS均增强了细胞对抗PD-1疗法的反应，提示过表达DDX60或使用KRAS抑制剂可以增强MSS和MSI-H结直肠癌对免疫检查点疗法的敏感性。
总之，该研究揭示了KRAS通过降低DDX60表达破坏dsRNA稳态和病毒拟态效应，从而驱动结直肠癌免疫逃逸的机制，并提出通过靶向KRAS或补充DDX60来增强免疫检查点治疗效果的新策略。
