脑型肾上腺脑白质营养不良（CALD）是一种严重的X-连锁遗传性疾病，主要影响年轻男孩。由于ABCD1基因突变导致饱和极长链脂肪酸（VLCFA）在体内积聚，引发中枢神经系统脱髓鞘及肾上腺皮质萎缩或发育不良，最终导致患者神经功能不可逆丧失甚至早期死亡。
2022年，美国食品(http://www.maoyihang.com/sell/l_32/)药品监督管理局（FDA）批准了蓝鸟公司(http://www.maoyihang.com/company/)（bluebird bio）开发的慢病毒基因疗法elivaldogene autotemcel (eli-cel)，用于治疗4-17岁患有早期活动性CALD的男性患者。eli-cel疗法通过在体外将健康的ABCD1基因导入患者的自体CD34+造血干细胞，然后回输到患者体内，以促进VLCFA的分解并阻止疾病进展。
#### 研究成果
近期，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了两项关于eli-cel疗法的长期随访研究结果。这些研究提供了关于该疗法有效性和安全性的新见解，并指出了一定比例的患者在接受治疗后出现了血液系统恶性肿瘤的问题。
#### 研究结果概述
在第一项研究中，研究团队评估了ALD-102临床试验中32名3-13岁CALD患者在接受eli-cel治疗后的效果和安全性。结果显示，在24个月时，91%的患者（29例）完成了研究，并且所有患者均无重大功能残疾，总生存率达到94%。长期随访显示，中位随访时间为6年时，94%的患者神经功能评分保持稳定，81%的患者无重大功能残疾。然而，4例患者发生了与治疗相关的不良事件，其中1例患者在第92个月时确诊为骨髓增生异常综合征（MDS）伴原始细胞增多。
第二项研究则汇总了ALD-102与ALD-104两项临床试验的数据，共涉及67名CALD患者。其中，7例患者在治疗后发展为恶性血液肿瘤，包括2例MDS伴单系发育不良、3例MDS伴原始细胞增多、1例MDS以及1例急性髓细胞白血病。
#### 研究团队的分析
研究团队推测，这些患者出现恶性血液肿瘤的原因可能与慢病毒载体随机整合到基因组中的位置有关。此外，两项临床试验中使用的免疫抑制药物不同也可能影响了恶性血液肿瘤的发生率。ALD-102试验使用了环磷酰胺，而ALD-104试验则使用了氟达拉滨。
#### 未来方向
尽管eli-cel疗法在稳定CALD患者的病情方面显示出了显著的疗效，但血液系统恶性肿瘤的发生提醒我们需要进一步探索潜在的风险因素，并寻找解决方案。研究团队将继续跟踪患者的健康状况，努力理解恶性肿瘤产生的机制，并寻求改进治疗方案的方法，以期提高治疗的安全性和有效性。
这些研究为未来针对CALD以及其他类似遗传性疾病的基因治疗提供了宝贵的参考，并强调了长期监测的重要性，尤其是在涉及到基因修饰疗法的应用时。
