精神分裂症是一种复杂的多因素精神障碍，其病因至今尚未完全明了。尽管过去的研究已经揭示了精神分裂症的某些遗传基础，但对于体细胞突变（即非遗传性的突变）与精神分裂症之间的联系知之甚少。由西奈山伊坎医学院的Andrew Chess教授、哈佛大学医学院的Christopher A. Walsh教授和Shamil R. Sunyaev教授领导的研究团队，在《科学》杂志上发表的一项研究，首次探讨了体细胞单核苷酸变异（sSNVs）与精神分裂症的关系。
#### 研究方法
研究团队对61例精神分裂症患者和25例对照者的背外侧前额叶皮层组织进行了深度全基因组测序。通过比较两组样本中的体细胞单核苷酸变异（sSNVs），研究者们试图找出这些变异是否与精神分裂症的发病机制相关联。
#### 主要发现
研究发现，尽管精神分裂症患者与对照组之间的sSNVs总数并无显著差异，但在开放染色质区域中，精神分裂症患者的sSNVs显著增加。进一步分析显示，精神分裂症患者在启动子附近的活性转录因子结合位点（TFBSs）上表现出两种特殊的碱基替换模式：
1. **CpG颠换**：在启动子附近活性TFBS上的CpG位点，CpG>GpG替换富集的sSNVs显著增加，与预期的全基因组水平相比，增加了23倍以上。
2. **T>G替换**：在启动子附近活性TFBS上的T>G替换显著增加，与预期水平相比，增加了81.6倍。
#### 影响与意义
这些体细胞单核苷酸变异可能会影响基因表达，尤其是那些与大脑发育和功能相关的基因。例如，研究发现一些与大脑生长、神经信号传导、神经增殖和分化相关的基因受到了这些sSNVs的影响。
#### 未来展望
这项研究揭示了体细胞单核苷酸变异与精神分裂症之间的潜在联系，并为理解精神分裂症的复杂遗传学提供了新的视角。研究中发现的突变特征可能有助于区分精神分裂症的不同亚型，从而加深对患者表型异质性的认识。此外，这些发现也可能为精神分裂症的精准诊疗开辟新的路径，类似于癌症精准医疗的成功案例。
#### 结论
通过首次系统性地探索体细胞单核苷酸变异与精神分裂症的关系，这项研究为我们理解这一严重精神疾病提供了重要的线索。未来的研究将进一步验证这些发现，并探索如何将这些知识转化为临床实践中的治疗策略。
