西南医科大学附属医院内分泌科徐勇科研团队成员周路平博士后与德国马尔堡大学药理学研究所Thomas Worzfeld教授的合作研究揭示了糖皮质激素（GCs）通过激活糖皮质激素受体（GR）信号途径加重急性肾损伤（AKI）的机制。该研究发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上，通过多种实验技术和模型，深入探讨了TEC（肾小管上皮细胞）在AKI中的不良应激反应及其分子机制。
#### 主要研究发现
1. **肌红蛋白在AKI中的作用**
- 研究人员在新冠肺炎患者的队列研究中发现，64%发生AKI的重症患者在其TEC中存在肌红蛋白沉积，表明肌红蛋白对TEC的损伤可能是AKI的关键病理机制。
2. **地塞米松加重AKI**
- 使用肌红蛋白诱导的AKI小鼠模型，研究发现地塞米松的使用实际上加剧了肾脏损伤。通过RNA-seq和ATAC-seq技术，研究人员发现肌红蛋白处理后的TEC表现出炎症应答和凋亡的激活，这些效应部分由NF-κB调控。
3. **11β-HSD2酶与GR信号**
- 在肌红蛋白处理的TEC中，Hsd11b2（编码11β-HSD2酶的基因）显著下调。11β-HSD2酶负责将活性糖皮质激素转化为无活性形式。研究进一步发现，AKI导致的11β-HSD2酶减少促进了GR的激活，从而加剧了TEC损伤。
4. **GR信号激活的影响**
- 通过抑制内源性糖皮质激素形成的实验以及GR在TEC中的特异性敲除实验，证明了GR激活在AKI恶化中的作用。地塞米松不仅未发挥抗炎作用，反而增加了DNA损伤，并抑制了DNA修复相关基因的表达。
5. **GR信号与细胞代谢的关系**
- 研究显示，地塞米松上调了应激响应基因Fkbp51的表达，并抑制了mTORC1信号通路及其下游S6的活化，从而影响蛋白质合成。GR敲除保护了TEC免受损伤，而mTOR抑制剂雷帕霉素则阻断了这种保护作用。
6. **线粒体呼吸与GR信号**
- GR信号的激活抑制了TEC的线粒体呼吸，而GR敲除则促进了线粒体呼吸相关基因的表达。这表明，在应激条件下，GR信号与线粒体功能之间存在密切联系。
#### 研究结论
本研究表明，在AKI中，内源性糖皮质激素通过激活GR信号加重TEC损伤，而合成糖皮质激素如地塞米松的应用则进一步加剧了这一不良应激反应。通过特异性敲除TEC中的GR，可以逆转AKI导致的TEC损伤，这为开发新型治疗策略提供了新的视角。此外，该研究还强调了mTOR信号和线粒体功能在GR介导的TEC不良应激反应中的关键作用。
