来自美国纽约洛克菲勒大学的Sohail F. Tavazoie研究组在《自然》（Nature）杂志上发表了一篇题为“Neuronal substance P drives metastasis through an extracellular RNA–TLR7 axis”的文章，揭示了神经肽P物质（Substance P, SP）通过外泌单链RNA（ssRNA）-Toll样受体7（TLR7）轴促进乳腺癌转移的机制。
#### 研究背景与发现
1. **SLIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)2与肿瘤神经支配**：
- 作者观察到在高转移性乳腺肿瘤的内皮中SLIT2的表达量高于低转移性肿瘤。通过在诱导敲除模型中使用他莫昔芬驱动内皮特异性的Slit2缺失，发现内皮源性SLIT2的缺失减少了肿瘤神经支配，特别是感觉神经支配。这表明SLIT2在乳腺肿瘤神经支配中起上游驱动作用。
2. **SP促进乳腺癌转移**：
- 在三维共培养模型中，作者发现DRG神经元和癌细胞之间没有直接的物理接触，推测DRG神经元可能通过分泌分子介导促转移作用。通过从肿瘤-DRG共培养体系中收集条件培养基（DRG-CM），发现其可以诱导癌细胞的侵袭和增殖。
- SP能够促进乳腺肿瘤的生长、侵袭和转移。SP通过作用于癌细胞上的速激肽受体（TACR1）来驱动TACR1高含量癌细胞亚群的死亡，并导致ssRNA的释放。
3. **SP-ssRNA-TLR7轴**：
- 通过处理DRG-CM，作者发现RNase A处理显著削弱了DRG-CM促进肿瘤细胞球侵袭的能力，表明ssRNA可能是DRG-CM促侵袭作用的介质。
- 作者发现SP可以诱导癌细胞凋亡并释放ssRNA，这些ssRNA通过作用于TLR7激活转移基因表达程序，促进乳腺癌转移。此外，SP诱导的ssRNA-TLR7信号传导与较差的乳腺癌生存结果相关联。
4. **治疗靶点**：
- 作者确定了TACR1拮抗剂阿瑞吡坦可以靶向神经-肿瘤轴，抑制乳腺癌的生长和转移。阿瑞吡坦是一种已被批准用于抗恶心的药物，这为临床治疗提供了潜在的药物选择。
#### 研究意义
该研究揭示了神经肽SP通过外泌RNA-TLR7轴促进乳腺癌转移的新机制，为乳腺癌转移的治疗提供了新的视角。通过靶向这一神经-免疫调控轴，未来可能开发出更为有效的治疗手段来抑制乳腺癌的生长和转移。
