近日，匹兹堡大学医学中心Jeremy Rich教授团队在《Cell metabolism》杂志上发表了一篇题为《metabolic regulation of the glioblastoma stem cell epIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)ranscriptome by malate dehydrogenase 2》的论文。该研究揭示了胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）中调控表观转录的关键代谢途径，探讨了靶向维持GSCs代谢和表观转录组网络的关键因子MDH2的治疗潜力，为这一致命性脑癌的治疗带来了新的希望。
研究背景
胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性和致命性的脑肿瘤之一，其特点是高度异质性和对治疗的高度耐药性。胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）是肿瘤生长和抗药性的主要驱动因素。为了了解肿瘤层次结构中的全局代谢差异，研究团队对胶质瘤进行了全面、无偏差的稳态代谢谱分析。
主要发现
1. **MDH2在GSCs中的高活性**：
- 研究发现，与非干性胶质瘤母细胞细胞相比，GSCs依赖于苹果酸脱氢酶2（MDH2）的高活性来维持其恶性表型。
- 靶向抑制MDH2成功抑制了GSCs的增殖、自我更新能力和体内肿瘤生长。
2. **MDH2与RNA甲基化修饰的关系**：
- MDH2的表达与RNA甲基化修饰、RNA代谢等生物过程最为相关。
- MDH2驱动的代谢变化影响了RNA m6A甲基化，这是一种调控癌症相关基因稳定性和翻译的关键机制。
3. **MDH2抑制的机制**：
- MDH2的抑制导致了一种名为α-酮戊二酸（αKG）的抑癌代谢物大量积累。
- αKG在激活关键RNA调控酶（RNA去甲基化酶ALKBH5）中扮演重要角色。
- 通过改变αKG的水平，研究团队成功扰乱了癌细胞的RNA m6A修饰功能，这种修饰对于癌细胞维持干细胞状态及抵抗治疗至关重要。
4. **关键肿瘤驱动基因的m6A修饰**：
- 抑制MDH2后，一些关键肿瘤驱动基因的mRNA（如PDGFRβ）上的m6A修饰水平下降。
联合治疗策略
1. **MDH2抑制剂与达沙替尼的联合治疗**：
- 研究团队分析了MDH2基因表达与肿瘤药物反应的相关性，发现MDH2的表达与多酪氨酸激酶（包括BCR-ABL、SRC）抑制剂达沙替尼的反应不良相关。
- 实验结果显示，MDH2抑制剂与达沙替尼联合治疗能显著增强肿瘤抑制效果，尤其在GSCs模型中，联合治疗大幅度延长了动物的生存期。
临床意义
1. **MDH2作为治疗靶点**：
- 该研究证明了GSCs对苹果酸-天冬氨酸穿梭和MDH2的高依赖性，以及MDH2对GSCs增殖和干性维持的重要性。
- MDH2通过α-酮戊二酸影响ALKBH5酶活性，继而影响靶基因的m6A修饰和稳定性，揭示了MDH2是维持GSCs代谢和表观转录组网络的关键环节。
2. **未来研究方向**：
- 未来的研究将进一步探索MDH2抑制剂与现有疗法的联合应用，以期显著改善胶质母细胞瘤患者的治疗预后。
- 随着研究的深入，MDH2抑制剂有望进入临床试验，为胶质母细胞瘤患者带来新的治疗希望。
结论
匹兹堡大学医学中心Jeremy Rich教授团队的这项研究揭示了MDH2在胶质母细胞瘤干细胞中的关键代谢调控作用，为开发更为有效的靶向治疗方案铺平了道路。通过靶向MDH2，结合现有的多激酶抑制剂，有望显著改善胶质母细胞瘤患者的治疗效果，为这一致命性脑癌的治疗带来了新的希望。未来，这一研究成果进入临床试验将为攻克胶质母细胞瘤提供全新的治疗途径。
