近日，中山大学附属第三医院脑病中心陆正齐教授和蔡蔚副研究员团队在国际知名期刊《Advanced Science》上发表了题为“Chronic Stress Exacerbates Cerebral Amyloid Angiopathy through Promoting Neutrophil Extracellular Traps formation”的研究论文。该研究揭示了慢性应激通过促进中性粒细胞发生NETosis（中性粒细胞胞外陷阱形成），加剧脑淀粉样血管病（CAA）的病情进展，为理解负性情绪在脑小血管病发病机制中的作用提供了新的视角。
研究背景
- **脑淀粉样血管病（CAA）**：CAA是一种常见的脑小血管病，主要特征是脑血管壁中β淀粉样蛋白（Aβ）的沉积，导致血管壁破坏和神经功能障碍。
- **慢性应激**：长期的心理压力和负性情绪，如焦虑和抑郁，已被证明与多种神经系统疾病的发展有关，但其在CAA中的具体作用机制尚不明确。
研究方法与发现
1. **模型建立与观察**：
- **CAA小鼠模型**：通过慢性应激处理CAA小鼠模型，观察到β淀粉样蛋白1-40（Aβ40）沉积增加，血管壁紧密连接蛋白破坏及脱髓鞘现象加剧。
- **Bulk-RNA测序**：发现慢性应激后CAA小鼠脑中中性粒细胞浸润增加。
- **临床数据**：在CAA患者中，焦虑自评量表评分（SAS）与外周血中性粒细胞数量呈正相关。
2. **机制探讨**：
- **Aβ40诱导NETosis**：体外实验发现，Aβ40能够诱导中性粒细胞发生NETosis，并呈时间和浓度依赖性。
- **NETosis与CAA进展**：应用抑制中性粒细胞浸润的CXCR2抑制剂SB225002及抑制NETosis的GSK484，能够有效缓解CAA小鼠模型中脑血管壁紧密连接蛋白的破坏及脱髓鞘，说明中性粒细胞及其NETosis参与CAA的病情进展。
- **STAT6通路**：通过RNA测序和Western Blot等技术，发现Aβ40处理后中性粒细胞的STAT6通路激活，抑制STAT6通路后Aβ40诱导NETosis减少。
3. **慢性应激与NETosis**：
- **儿茶酚胺通路**：通过对慢性应激小鼠脑组织的RNA测序GO富集分析，发现慢性应激后小鼠脑中儿茶酚胺相关通路上调。
- **去甲肾上腺素（NE）**：检测发现CAA患者外周血中NE含量明显上升，分离小鼠骨髓中性粒细胞并用NE处理后，发现NE能够诱导NETosis的发生，说明慢性应激通过升高NE水平间接促进NETosis。
研究意义
- **机制揭示**：研究揭示了慢性应激通过促进中性粒细胞发生NETosis，增强脑血管中Aβ40的沉积，加剧CAA病情进展的新机制。
- **治疗靶点**：抑制中性粒细胞向脑的趋化或抑制NET的形成，能够在慢性应激背景下减轻CAA的病情，为开发针对CAA的特异性治疗方法提供了新的思路。
- **临床转化**：研究为理解负性情绪在脑小血管病发病机制中的作用提供了重要依据，为未来的临床转化研究奠定了基础。
团队介绍
- **研究团队**：中山大学附属第三医院精神与疾病研究中心（脑病中心）脑血管病团队，长期致力于研究脑血管病的免疫机制及干预靶点。
- **主要贡献者**：共同第一作者为黄惠蓬博士研究生和邓晓晖博士研究生，通讯(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)作者为陆正齐教授和蔡蔚副研究员。
总的来说，这项研究不仅深化了对CAA发病机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了重要的科学依据。未来的研究将进一步探索这些机制在临床中的应用潜力。
