近日，美国威尔康乃尔医学院等机构的科学家们在国际顶级期刊《Nature》上发表了一篇题为“Transgelin 2 guards T cell lipid metabolism and antIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)umour function”的研究报告。该研究揭示了卵巢肿瘤如何通过抑制T细胞的能量供应(http://www.maoyihang.com/sell/)来削弱其抗肿瘤功能，并提出了一种有希望的新型免疫疗法。
研究背景
- **卵巢癌**：卵巢癌是一种高度侵袭性和难以治疗的癌症，其治疗的一个重要障碍是肿瘤微环境，这是一个复杂的生态系统，包含细胞、分子和血管，能保护癌细胞免受免疫系统的攻击。
- **T细胞**：T细胞依赖脂质作为能量来源，通过线粒体燃烧脂质来对抗病原体和肿瘤。然而，在肿瘤微环境中，T细胞失去了摄入脂质的能力，导致其功能受损。
研究方法与发现
1. **FABP5的作用**：
- **FABP5**：脂肪酸结合蛋白5（Fatty acid binding protein 5, FABP5）能促进脂质的摄入，但在T细胞中的具体位置和功能尚不清楚。
- **肿瘤样本和小鼠模型**：研究人员发现，在来自患者机体的肿瘤样本和卵巢癌小鼠模型中，FABP5被困在T细胞的细胞质中，而不是移动到细胞表面，这阻碍了脂质的摄入。
2. **转凝蛋白2（Transgelin 2）的识别**：
- **生化实验**：通过一系列生化实验，研究人员发现转凝蛋白2（Transgelin 2）能与FABP5结合并帮助其移动到细胞表面。
- **转录因子XBP1**：进一步研究发现，肿瘤中的压力转录因子XBP1能抑制编码转凝蛋白2的基因，导致FABP5被困在细胞质中，从而阻止脂质的摄入。
3. **CAR-T细胞疗法的改进**：
- **CAR-T细胞**：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是一种通过收集患者T细胞，对其进行工程化改造以攻击肿瘤细胞，然后重新输注回患者体内的免疫疗法。尽管CAR-T细胞在治疗血液癌症（如白血病和淋巴瘤）中表现出色，但在治疗实体瘤（如卵巢癌和胰腺癌）时效果不佳。
- **改良CAR-T细胞**：研究人员插入了一种修饰过的转凝蛋白2基因，该基因不受压力转录因子XBP1的抑制，从而保留了关键蛋白的表达。这使得转凝蛋白2成为FABP5的伴侣，帮助其移动到细胞表面，从而恢复脂质的摄入。
4. **实验结果**：
- **小鼠模型**：在转移性卵巢癌小鼠模型中，改良后的CAR-T细胞比原始的CAR-T细胞更有效地攻击肿瘤。
- **机制验证**：研究者发现，改良后的CAR-T细胞能够恢复脂质的摄入，从而增强其抗肿瘤功能。
研究意义
- **机制揭示**：该研究揭示了卵巢癌中T细胞功能受损的关键机制，即肿瘤通过抑制转凝蛋白2的产生来阻碍FABP5的移动，从而阻止脂质的摄入。
- **治疗潜力**：通过保留转凝蛋白2-FABP5轴，研究人员提出了一种新途径来增强CAR-T细胞免疫疗法在治疗侵袭性实体肿瘤中的疗效。
- **临床应用**：这项研究为开发更有效的免疫疗法提供了新的思路，特别是在治疗难治性实体瘤方面。
结论
综上所述，该研究识别了转凝蛋白2在T细胞脂质代谢中的关键作用，并强调了通过保留转凝蛋白2-FABP5轴来增强细胞免疫疗法治疗实体瘤的潜力。这一发现为开发新型免疫疗法，特别是针对卵巢癌等侵袭性实体瘤，提供了重要的科学依据。未来的研究将进一步探索这些机制在临床中的应用潜力。
