发表信息
- **论文题目**：Selective degradation of multimeric proteins by TRIM21-based molecular glue and PROTAC degraders
- **发表期刊**：Cell
- **研究团队**：北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院韩霆实验室与黄牛实验室
研究背景
蛋白质异常聚集是多种疾病（包括自身免疫疾病、神经退行性疾病和癌症）的重要特征。针对这些疾病的有效治疗手段仍然有限，因此开发新的治疗方法具有重要意义。
主要发现
1. **乙酰丙嗪的代谢产物 (S)-ACE-OH**：
- 研究人员通过高通量筛选发现，乙酰丙嗪 (ACE) 能与干扰素协同杀伤非小细胞肺癌细胞系 A549。
- 进一步研究发现，ACE 在某些细胞系中被还原为 (S)-ACE-OH，后者具有选择性杀伤肿瘤细胞的能力。
2. **TRIM21 的分子胶活性**：
- 通过全基因组 CRISPR 筛选，发现 TRIM21 是介导 (S)-ACE-OH 杀伤肿瘤细胞的关键因子。
- TRIM21 的表达量与 (S)-ACE-OH 的细胞毒性成正相关，且 TRIM21 的表达受干扰素诱导。
3. **TRIM21 与 (S)-ACE-OH 的结合位点**：
- TRIM21 的 C 端 PRYSPRY 结构域中的疏水口袋可以结合 (S)-ACE-OH。
- 通过点突变实验验证了这一点，W381A 或 W383A 突变完全阻断了乙酰丙嗪的活性，而 D355A 突变则增强了乙酰丙嗪的敏感性。
4. **核孔蛋白的降解**：
- (S)-ACE-OH 可以诱导多个核孔蛋白（如 NUP35、SMPD4 和 GLE1）的降解，破坏核孔结构，导致核质主动转运功能丧失。
- 通过 CRISPR-suppressor scanning 和 PML-degron 融合蛋白降解实验，确定 NUP98 是 TRIM21 的直接作用靶点。
5. **TrimTAC 的设计与特性**：
- 基于 TRIM21 的 PROTAC 分子（命名为 TrimTAC）被设计用于选择性降解多聚蛋白。
- 与传统基于 CRBN 的 PROTAC 不同，TrimTAC 不能降解单体蛋白，但能降解聚集形式的蛋白。
- 这一特性源于 TRIM21 的性质：与多聚的靶蛋白结合后，TRIM21 的 RING 结构域二聚，激活其 E3 泛素连接酶的活性。
6. **应用前景**：
- 使用 TrimTAC 实现了胞质 DNA 诱导的 cGAS 聚集体的选择性降解，为治疗自身免疫性疾病提供了潜在应用场景。
- 该研究展示了多聚体选择性的 TrimTAC 技术在治疗多种疾病中的广阔应用前景。
后续研究
- 韩霆实验室和黄牛实验室正在利用大规模虚拟筛选技术发现更多结构类型的 TRIM21 配体，为后续 TrimTAC 药物开发奠定基础。
总结
本研究通过发现乙酰丙嗪的代谢产物 (S)-ACE-OH 的分子胶活性，设计了基于 TRIM21 的新型 PROTAC（TrimTAC），实现了对多聚致病蛋白的选择性降解。这一技术在治疗自身免疫疾病、神经退行性疾病和癌症等方面展现出巨大潜力。
