近日，中国科学院遗传与发育生物学研究所等机构的科学家们在国际顶级期刊《Nature Communications》上发表了一篇题为《ASI-RIM neuronal axis regulates systemic mIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)ochondrial stress response via TGF-β signaling cascade》的研究报告。该研究揭示了TGF-β信号通路在协调肠道线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）激活中的分子机制，以及其在调节秀丽隐杆线虫寿命、免疫力和脂质代谢中的关键作用。
研究背景
神经系统能够感知环境压力和机体内部的刺激，并协调一系列生理过程，如衰老和代谢。当神经元检测到线粒体损伤时，会释放线粒体激素信号（mitokine），激活外周组织中的线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt），从而系统性地协调蛋白质稳态和机体健康。TGF-β信号通路是一类重要的细胞间信号传导途径，参与多种生理和病理过程。
研究方法
研究人员使用秀丽隐杆线虫作为模型生物，通过基因编辑技术构建了一系列突变体，包括TGF-β配体daf-7的功能缺失突变体。他们观察了这些突变体在神经元线粒体损伤条件下的表型变化，并通过多种实验手段（如RNA干扰、荧光标记和行为测试）探究了TGF-β信号通路在协调线粒体压力反应中的作用。
主要发现
1. **TGF-β信号通路在UPRmt激活中的作用**：
- 研究发现，TGF-β配体daf-7的功能缺失突变显著抑制了神经元线粒体扰动所引起的细胞非自主UPRmt过程。
- TGF-β Dauer信号通路的所有组分都是系统性UPRmt激活所必需的。
2. **ASI-RIM神经元轴的作用**：
- 仅抑制一对ASI神经元中的daf-7功能就足以阻断神经系统和肠道之间线粒体压力信号的传递。
- ASI系统分泌的配体DAF-7作用于RIM神经元上的DAF-1，激活下游的TGF-β Dauer信号通路，进而诱导肠道细胞中的UPRmt过程。
3. **神经递质的调节作用**：
- UPRmt的激活不仅依赖于TGF-β Dauer信号通路和ASI-RIM神经元轴，还依赖于神经递质多巴胺，并受到GABA的负向调节。
4. **生理学表型**：
- 在神经元线粒体压力条件下，秀丽隐杆线虫表现出寿命延长、对病原体抵抗力增加和脂质积累减少的表型。
- 这些表型的改善与TGF-β信号通路的激活密切相关。
研究意义
- **机制揭示**：该研究首次揭示了TGF-β信号通路在协调线粒体压力反应中的分子机制，强调了TGF-β在系统性调节蛋白质稳态、适应性代谢改变和衰老过程中的关键角色。
- **潜在应用**：考虑到TGF-β信号的高度保守性，操控该通路协调线粒体压力反应并促进哺乳动物健康衰老可能是一种有前景的策略。此外，靶向特定神经元中的感觉输入或相应受体，可能为维持线粒体稳态和平衡脂质积累提供新的方法。
结论
综上所述，该研究揭示了系统性线粒体压力调节的复杂机制，强调了TGF-β在代谢适应性中的重要角色，这对于神经元线粒体压力过程中对机体适应性和衰老至关重要。这一发现为理解线粒体压力反应的调控机制提供了新的视角，并为开发新的治疗策略奠定了基础。
