近期，中国科学院的研究团队与比利时弗兰德生物技术研究院的科研人员合作，在《Science Translational Medicine》上发表了一篇题为“Tau pathology triggers GVD-related necroptosis in Alzheimer’s disease models”的研究论文。该研究进一步确定了tau病理在引发GVD（谷氨酸诱导的神经元死亡）相关坏死性凋亡中的关键作用，并证实了使用坏死性凋亡抑制剂（如ponatinib和dabrafenib）可以挽救神经元的死亡并改善小鼠的认知功能。
研究背景
阿尔茨海默病（AD）的主要病理特征包括Aβ淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化。近年来，越来越多的研究表明，GVD相关坏死性凋亡在AD的发病机制中起着重要作用。坏死性凋亡是一种程序性细胞死亡形式，由RIPK1和RIPK3蛋白介导，最终导致细胞膜破裂和细胞内容物释放，引发炎症反应。
研究方法
研究人员构建了多个AD小鼠模型，包括：
- APP23转基因小鼠（只表达Aβ病理）
- TAU22和TAU58小鼠模型（表达tau病理）
- APP23xTAU58小鼠模型（同时表达Aβ病理和tau病理）
通过检测坏死执行蛋白pMLKL的表达，研究人员分析了这些模型中GVD相关坏死性凋亡的发生情况。
主要发现
1. **GVD相关坏死性凋亡与tau病理的关系**：
- 在存在tau病理的小鼠模型（TAU22、TAU58和APP23xTAU58）中，pMLKL表达显著升高，而在只表达Aβ病理的APP23小鼠中未观察到这一现象。
- 与野生型小鼠相比，TAU22和TAU58小鼠的神经元密度明显减少，而APP23xTAU58小鼠的神经元密度减少更为明显。
- 在APP23xTAU58小鼠中，约有一半以上的pTau阳性神经元中存在pMLKL水平升高的现象，而在野生型小鼠中未观察到这一现象。
2. **体外实验验证**：
- 将小鼠神经元放在从AD患者大脑提取出的tau种子中培养，结果出现了明显的神经元死亡，进一步证实了tau病理的存在是引发GVD相关坏死性凋亡的关键。
3. **抑制剂治疗效果**：
- 使用两种坏死性凋亡抑制剂ponatinib（10 mg/kg，腹腔注射）和dabrafenib（30 mg/kg，腹腔注射）治疗6个月大的APP23xTAU58小鼠，治疗时间持续16周。
- 治疗后，这两个抑制剂均显著降低了pMLKL阳性神经元的比例，提高了小鼠神经元密度，挽救了神经元的死亡。
4. **认知功能改善**：
- 通过恐惧条件反射测试、T迷宫测试和社交识别测试评估小鼠的认知功能。
- 治疗显著改善了小鼠的社交识别记忆能力，但对学习记忆能力和工作记忆能力没有显著影响。
研究意义
- **机制揭示**：该研究揭示了tau病理在引发GVD相关坏死性凋亡中的关键作用，为理解AD的发病机制提供了新的视角。
- **治疗策略**：特异性靶向坏死性凋亡信号通路的抑制剂（如ponatinib和dabrafenib）可以在一定程度上挽救神经元的死亡并改善认知功能，为AD的治疗提供了新的策略。
结论
综上所述，该研究证实了阻断坏死性凋亡过程不仅可以挽救神经元的死亡，还能在一定程度上改善小鼠的认知功能。这一发现为开发新的AD治疗方法提供了重要的科学依据。未来的研究将进一步探讨这些抑制剂在人类中的安全性和有效性，为AD患者带来新的希望。
