2023年，比利时鲁文大学的研究团队在《科学》杂志上首次报道了颗粒空泡变性（GVD）相关的坏死性凋亡是阿尔茨海默病（AD）中神经元死亡的重要原因。最近，该团队与比利时弗兰德生物技术研究院合作，在《Science Translational Medicine》上发表了最新研究成果，进一步明确了tau病理在触发GVD相关坏死性凋亡中的关键作用。
关键发现
- **tau病理与GVD相关坏死性凋亡的关系**：研究显示，只有在存在tau病理的情况下，神经元内才会出现坏死执行蛋白pMLKL的表达升高，这是GVD相关坏死性凋亡的标志。
- **神经元损失与tau病理**：在表达tau病理的AD小鼠模型中，神经元密度显著下降，且在同时表达Aβ和tau病理的模型中，神经元损失更加严重。
- **AD脑源性tau蛋白的作用**：体外实验表明，AD患者大脑中的tau蛋白能够激活小鼠神经元的坏死信号通路，导致神经元死亡。
治疗策略
- **坏死性凋亡抑制剂的效果**：研究人员使用两种坏死性凋亡抑制剂ponatinib和dabrafenib治疗AD小鼠模型，发现这两种药物均能显著降低pMLKL阳性神经元的比例，提高神经元密度，从而挽救神经元的死亡。
- **认知功能的改善**：治疗后的小鼠在社交识别记忆测试中表现出显著的改善，尽管对学习记忆和工作记忆的影响不明显。
结论
该研究不仅深化了对AD发病机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了重要线索。特异性靶向坏死性凋亡信号通路的抑制剂可能成为未来AD治疗的有效手段之一。这一发现为AD患者带来了新的希望，也为临床试验提供了理论依据。
