哈佛大学医学院George Daley团队（井然博士为第一作者）在 *Cell Stem Cell* 上发表了一篇题为“Maturation and persistence of CAR T cells derived from human pluripotent stem cells via chemical inhibIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)ion of G9a/GLP”的研究论文。该研究揭示了通过化学(http://www.maoyihang.com/sell/l_9/)抑制组蛋白赖氨酸甲基转移酶G9a/GLP，可以显著促进人诱导多能干细胞（iPSC）来源的CAR-T细胞的成熟和持久性，从而增强其抗肿瘤活性。
主要发现
1. **G9a/GLP作为T细胞命运的抑制因子**
- 研究团队发现，G9a/GLP是T细胞命运的抑制因子。化学抑制G9a/GLP能够促进iPSC来源的CAR-T细胞的成熟和持久性，从而产生更强、更持久的抗肿瘤活性。
2. **不依赖基质细胞的T细胞分化平台**
- 该团队此前开发了一种完全不依赖基质细胞的T细胞分化平台，显著简化了iPSC到T细胞的分化流程，提高了分化效率和成熟度，为后续的高通量筛选奠定了基础。
3. **G9a/GLP抑制促进淋巴样分化**
- 在造血干细胞/祖细胞（HSPC）分化的特定时间窗内，G9a/GLP的抑制可使细胞命运向淋巴系倾斜。抑制G9a/GLP不仅在人类iPSC-T细胞分化中起作用，还在斑马鱼胚胎造血过程中促进了淋巴样细胞的产生，表明G9a/GLP的功能在进化上具有保守性。
4. **成熟的iPSC-T细胞**
- 抑制G9a/GLP有助于产生成熟的iPSC-T细胞，这些细胞具有与外周血αβ T细胞相似的转录特征。
5. **增强的抗肿瘤活性**
- 通过基因工程改造表达嵌合抗原受体（CAR）后，经过表观遗传工程改造的iPSC-CAR-T细胞在体外表现出增强的效应功能，并且在异种移植肿瘤再挑战模型中表现出持久的抗肿瘤活性。
核心结论
- **化学筛选确定iPSC-T细胞分化的表观遗传调节因子**：通过高通量筛选，确定了G9a/GLP作为T细胞分化的关键表观遗传调节因子。
- **G9a/GLP影响iPSC来源的血源性内皮细胞的淋巴样分化**：在特定时间窗口内抑制G9a/GLP可以促进淋巴样细胞的分化。
- **在T细胞分化过程中抑制G9a/GLP产生成熟的iPSC-T细胞**：抑制G9a/GLP可以显著提高iPSC-T细胞的成熟度。
- **通过G9a/GLP抑制获得的CAR iPSC-T细胞显示出更强的抗肿瘤活性**：这些细胞在体内外实验中均表现出更强的抗肿瘤活性和持久性。
意义
该研究为开发更有效的CAR-T细胞疗法提供了新的策略，特别是在解决传统CAR-T细胞在体内的持久性和活性方面的问题。通过化学抑制G9a/GLP，可以显著提高iPSC-CAR-T细胞的治疗潜力，为癌症免疫治疗开辟了新的方向。
