近日，发表在《Cancer Research Communications》上的一项研究，由马斯克霍林斯癌症中心等机构的科学家们共同完成，首次揭示了过氧化物体增殖激活受体delta（PPARδ）在抑制CD8+ T细胞杀伤癌细胞能力中的关键作用。这一发现为开发新的抗癌药物和免疫疗法提供了新的可能性。
#### 研究背景
PPARδ是一种核受体，最初被认为是治疗代谢性疾病（如糖尿病和肥胖）的潜在靶点。然而，由于其存在增加癌症风险的可能性，这类药物的应用受到了限制。研究者使用了一种人造配体GW501516，该分子能结合并激活PPARδ受体。
#### 研究方法
研究人员使用GW501516处理小鼠模型，观察其对肿瘤负担和免疫系统的影响。通过分子生物学和免疫学实验，他们探讨了PPARδ在调节CD8+ T细胞功能中的具体机制。
#### 主要发现
1. **PPARδ的激活抑制CD8+ T细胞功能**：
- 研究发现，当PPARδ被激活时，CD8+ T细胞的杀伤能力显著下降，导致肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。
- GW501516处理的小鼠表现出明显的肿瘤负担增加，这与CD8+ T细胞功能受损有关。
2. **PPARδ抑制RelA-DNA结合**：
- PPARδ通过抑制转录因子RelA与DNA的结合，影响NF-κB的活性。NF-κB是一种重要的免疫调节分子，其活性的改变会影响免疫细胞的功能。
- 具体而言，PPARδ能结合RelA，干扰细胞核中RelA-p50异源二聚体的形成，从而抑制其与DNA的结合，最终导致CD8+ T细胞的细胞毒性功能受损。
3. **高脂肪饮食与PPARδ激活**：
- 尽管GW501516是人造的，但其作用机制与高脂肪饮食相似。高脂肪饮食常常与Apc突变小鼠的肿瘤负担增加有关，这进一步支持了PPARδ在肿瘤发生中的作用。
#### 临床意义
1. **免疫疗法的新靶点**：
- 这一发现为开发新的免疫疗法提供了新的靶点。研究者目前正在研究PPARδ拮抗剂，这是一种能阻断PPARδ活性的物质，旨在观察其是否能恢复CD8+ T细胞的杀伤功能，从而增强免疫系统对癌细胞的攻击能力。
2. **解决免疫疗法耐药性问题**：
- 尽管免疫疗法在治疗某些癌症类型时取得了成功，但一些患者对治疗反应不佳，甚至随着时间的推移出现耐药性。靶向PPARδ可能为解决这些问题提供新的策略。
#### 未来展望
研究者Cen表示，这项研究为在免疫疗法中靶向PPARδ提供了新的机会。他们计划进一步研究PPARδ拮抗剂在临床前研究中的潜在治疗效果，以期为癌症患者带来新的希望。
综上所述，这项研究揭示了PPARδ在免疫系统失活中的关键作用，为开发新的抗癌药物和免疫疗法提供了重要的科学依据。未来的研究将进一步探索PPARδ拮抗剂的临床应用潜力，为癌症治疗带来新的突破。
