研究背景
贝勒医学院和德克萨斯儿童癌症中心的研究团队近期公布了一项针对表达glypican-3 (GPC3) 的实体瘤患者的新型免疫疗法的人体1期临床试验结果。该研究旨在通过使用白细胞介素-15（IL-15）蛋白增强的嵌合抗原受体（CAR）T细胞来提高治疗效果，特别是针对肝细胞癌等难以治疗的实体瘤。
传统CAR-T细胞疗法的局限性
尽管CAR-T细胞疗法在某些血液系统恶性肿瘤中表现出色，但其对实体瘤患者的效果并不理想。这主要是由于实体瘤环境中的免疫抑制因素以及CAR-T细胞在肿瘤微环境中存活能力较弱。
新型CAR-T细胞的设计
为了克服这些障碍，研究人员开发了共表达IL-15的GPC3特异性CAR-T细胞（GPC3-CAR T细胞）。IL-15被认为能够促进T细胞的存活和增殖，从而可能提高CAR-T细胞在实体瘤中的疗效。
临床试验设计
- **第一组患者**：仅接受GPC3-CAR T细胞治疗。
- **第二组患者**：接受配备IL-15的GPC3-CAR T细胞治疗。
试验结果
- **安全性与初步疗效**：
- 第一组患者中，GPC3-CAR T细胞被证明是安全的，且细胞增殖峰值出现在输注后两周；然而，并未观察到明显的抗肿瘤反应。
- 第二组患者中，CAR T细胞的扩增显著增加，33%（4/12）的受试者出现了客观抗肿瘤反应，66%（8/12）的受试者病情稳定至少4周。
- 接受IL-15增强的CAR T细胞治疗的患者发生细胞因子释放综合征的风险较高，但这种副作用可以通过IL-1/IL-6阻断或激活可诱导的caspase 9安全开关得到有效控制。
- **分子机制**：
- 应答者的肿瘤浸润GPC3-CAR T细胞显示出SWI/SNF表观遗传调节因子的抑制、FOS和JUN家族成员以及I型干扰素信号相关基因的上调，表明IL-15增强了CAR-T细胞的增殖、瘤内存活率及抗肿瘤活性。
结论与展望
这项研究为提高CAR-T细胞对实体瘤患者的疗效提供了新的途径。通过引入IL-15，研究人员成功地提高了CAR-T细胞的持久性和功能，为未来开发更有效的细胞免疫疗法奠定了基础。Andras Heczey博士表示，这些发现不仅为实体瘤治疗带来了希望，还为理解CAR-T细胞如何在肿瘤内进化提供了宝贵的信息，有助于指导下一代细胞免疫疗法的设计。随着更多研究的深入，我们有望见证这类创新疗法在对抗多种实体瘤方面取得更大的突破。
