自然杀伤（NK）细胞是先天性免疫系统的重要组成部分，它们在对抗癌症和病毒感染中起着关键作用。NK细胞的存在与多种癌症患者的预后密切相关，然而，在肿瘤微环境中，由于免疫调节信号失衡，NK细胞往往表现出功能衰竭的现象，包括数量减少和功能受损。
#### 免疫检查点分子的作用
免疫检查点分子是抑制性细胞表面受体，能够抑制抗肿瘤免疫反应。这些分子不仅存在于NK细胞的表面，也存在于其内部，通过影响NK细胞的代谢、增殖、存活和细胞毒性等多方面来调控NK细胞的功能。具体来说：
- **FBP1**：作为葡萄糖生成酶，FBP1抑制NK细胞中的糖酵解，其抑制可恢复NK细胞活性。
- **EZH2**：作为多梳抑制复合体2的成分，EZH2负向调节NK细胞效应功能，靶向它可促进NK细胞免疫疗法。
- **CIS**：作为IL-15信号转导的负调控因子，CIS的缺失增强了NK细胞对IL-15的敏感性和抗肿瘤能力。
- **TIPE2**：抑制下游AKT和Ral的激活，其缺失导致NK细胞功能成熟和细胞毒性的增强。
- **HIF-1α**：参与细胞对缺氧反应，负向调节IL-18驱动的NF-κB信号传导和抗肿瘤活性，抑制它可改善实体瘤治疗。
- **BIM**：介导NK细胞凋亡，其缺失增加NK细胞对凋亡的抵抗力，并可能增强抗肿瘤能力。
- **Cbl-b**：负向调节NK细胞的细胞溶解活性，抑制它可以改善NK细胞介导的肿瘤转移控制。
#### NK细胞与HLA I类分子的相互作用
NK细胞与肿瘤细胞之间的关系还受到人类白细胞抗原I类分子（HLA I 类分子）表达的影响。HLA I 类分子与NK细胞表面的抑制性KIR相互作用，调节NK细胞活性。KIR及其配体的多态性为NK细胞与肿瘤细胞的相互作用增添了复杂性。此外，其他抑制性受体如CD94/NKG2A、PD-1、TIGIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)和TIM-3也在肿瘤组织中表达，根据其配体的存在和水平影响抗肿瘤免疫反应。
#### 细胞内检查点分子的治疗潜力
与靶向细胞表面的免疫检查点受体相比，靶向NK细胞内的检查点分子具有更广泛的治疗潜力，因为后者不受限于特定的肿瘤类型或配体相互作用。靶向细胞内检查点分子的策略包括CRISPR/Cas9、shRNA和小分子抑制剂。每种策略都有其挑战和局限性，例如基因编辑技术的安全性和效率问题，以及小分子抑制剂的选择性和副作用问题。
#### 未来展望
开发NK细胞基因编辑技术和改进病毒转染平台对于实现稳定的基因过表达至关重要。新出现的细胞内检查点分子为提高NK细胞的抗肿瘤活性提供了新的靶点，理解它们的作用机制对于确定可靶向的检查点至关重要。将这些策略与其他方法相结合，如肿瘤传感蛋白、免疫检查点阻断和合成基因回路，有望显著增强NK细胞免疫疗法的效果。
#### 结论
综上所述，靶向NK细胞内检查点分子为癌症免疫疗法开辟了新的途径。随着对这些分子作用机制的理解不断加深和技术的发展，我们有望看到更加有效且个性化的NK细胞免疫疗法应用于临床，从而改善癌症患者的预后。
