研究背景与重要性
由中山大学何伟玲（现任厦门大学医院院长）、广州大学王雄军、中山大学肿瘤防治中心张蔚菁和辽宁师范大学李国辉领衔的研究团队，在著名期刊《科学·转化医学》上发表了一篇重要研究论文。该研究揭示了抑癌蛋白NIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)2在调节胃癌细胞对氟尿嘧啶（5-FU）耐药中的关键作用，并提出氧化磷酸化抑制剂二甲双胍可以恢复胃癌细胞对5-FU的敏感性，为改善胃癌患者的预后提供了新的思路。
#### NIT2与胃癌对5-FU耐药的关系
##### 1. **NIT2的功能**
- **酶活性无关**：研究发现，NIT2的存在让胃癌细胞对5-FU敏感，但这一过程并不依赖于其腈水解酶活性。
- **抑制氧化磷酸化**：NIT2通过抑制氧化磷酸化相关基因的表达来增强胃癌细胞对5-FU的敏感性。无论野生型NIT2还是失去酶活性的突变型NIT2，都能通过结合含溴结构域蛋白1（BRD1），抑制HBO1复合物调控的组蛋白H3第14号赖氨酸乙酰化（H3K14ac），从而降低染色质的可及性，减少氧化磷酸化相关基因的表达。
##### 2. **NIT2的降解机制**
- **5-FU处理的影响**：5-FU治疗会激活癌蛋白Src激酶，导致NIT2的第49号酪氨酸（Y49）被磷酸化，并通过E3连接酶CCNB1IP1泛素化而被降解。
- **后果**：NIT2降解后，HBO1复合物与H3之间的相互作用增强，提升H3K14ac水平，增加染色质的可及性，促进氧化磷酸化相关基因表达，使癌细胞对5-FU产生耐药性。
#### 二甲双胍的作用
- **复敏效果**：研究人员发现，二甲双胍作为氧化磷酸化抑制剂，能够“弥补”NIT2的功能，提高5-FU的抗癌效果。无论是过表达NIT2还是使用二甲双胍，都可以显著提升5-FU的抗癌效能。
- **潜在临床应用**：未来有必要在对5-FU耐药的胃癌患者群体中测试二甲双胍联合5-FU的效果，以期破除胃癌对5-FU的耐药，改善患者的预后。
#### 人体数据支持
- **表达差异**：NIT2在胃癌组织中的表达水平低于正常组织，且NIT2高表达的胃癌患者对5-FU治疗反应更佳。
- **预后因素**：NIT2低表达是胃癌患者生存率低的独立预后因素，进一步证实了NIT2在胃癌治疗中的重要性。
#### 结论与展望
这项研究表明，NIT2通过一种独立于其腈水解酶功能的机制抑制胃癌细胞的氧化磷酸化相关基因表达；而5-FU治疗可能会通过促进NIT2的磷酸化和泛素化导致其降解，解除对氧化磷酸化的抑制作用，进而促进癌症生长。更重要的是，研究提出了用二甲双胍抑制胃癌细胞氧化磷酸化以恢复5-FU敏感性的可能性。期待这一联合疗法能够在临床上得到验证，从而为胃癌患者提供更有效的治疗方案。
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这项研究不仅揭示了胃癌对5-FU耐药的新机制，还为开发克服化疗耐药的策略提供了理论依据，具有重要的临床意义。
