在一项发表于2024年12月4日《PNAS》期刊上的研究中,普林斯顿大学化学(http://www.maoyihang.com/sell/l_9/)系Mohammad R. Seyedsayamdost教授及其团队与埃默里大学Katherine M. Davis团队合作,提出了一种针对类鼻疽(melioidosis)的创新治疗方法。类鼻疽是由类鼻疽伯克霍尔德菌(Burkholderia pseudomallei)引起的一种地方性传染病,在热带地区广泛传播,并且具有高致死率。这项新方法通过组合使用低剂量抗生素,不仅能够有效靶向这种病原体,还能保护肠道微生物组中的有益细菌。
**类鼻疽的挑战**
类鼻疽是一种由类鼻疽伯克霍尔德菌引起的严重感染,它可以导致发烧、肺炎和败血症等病症。该病原体曾在两次世界大战期间被用作生物战剂,显示出其极强的毒性和危险性。治疗类鼻疽需要长期使用昂贵的静脉注射和抗生素,这对医疗资源有限的东南亚和澳大利亚北部地区构成了重大挑战。尽管在美国相对罕见,但在2022年首次记录了环境传播病例。
**化学合成致死性的突破**
Seyedsayamdost教授指出:“几乎所有抗生素都是广谱性的‘原子弹’,它们会消灭几乎所有的细菌,包括那些保护我们的有益细菌。” 然而,他的团队发现,即使是低剂量或亚抑制剂量的抗生素也能显著改变类鼻疽伯克霍尔德菌的代谢。具体来说,低剂量甲氧苄啶(trimethoprim)能引发该病原体内一种次生代谢物应激反应,并揭示了叶酸生物合成酶 FolE2 的条件必需性。这一发现为开发新的治疗策略提供了契机。
通过引入化学合成致死(chemical synthetic lethalIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)y)的概念——即两种单独无害的因素结合后对特定细胞产生致命效果的方法,研究人员成功地将甲氧苄啶与天然产物去氢木香内酯(dehydrocostus lactone, DHL)联用,从而抑制FolE2的功能,切断了类鼻疽伯克霍尔德菌赖以生存的代谢路径。这种方法可以有选择性地杀死病原体,而不影响肠道中的有益微生物。
**超越传统思维**
论文第一作者Yifan Zhang强调:“这篇论文最令人兴奋之处在于它可能改变我们对抗生素开发的看法。面对日益严重的抗菌药耐药性危机,我们需要探索不同的方法,而不是仅仅寻找新的‘灵丹妙药’。我们将肿瘤学领域的合成致死概念应用于微生物学,证明了跨学科思考的重要性。”
**HiTES技术的应用**
为了深入研究类鼻疽伯克霍尔德菌的代谢脆弱点,研究团队采用了高通量诱导剂筛选(High Throughput Elicitor Screening, HiTES)技术。与传统的广谱抗生素筛选不同,HiTES允许研究人员详细分析低剂量抗生素对病原体代谢的影响,进而识别出潜在的治疗靶点。
**未来展望**
Seyedsayamdost总结道:“我们实现了分子级别的合成致死性,这就好比遗传学中的两个突变只有结合在一起时才是致命的一样。添加单一分子可能没有效果,但当两者结合时,如甲氧苄啶和DHL,就能产生致命的效果。”
Zhang补充说:“我希望这项研究不仅仅局限于类鼻疽伯克霍尔德菌。如果我们可以将这一策略扩展到其他病原体上,那么我们就有可能开辟全新的途径,开发出既有效又维持肠道微生物组平衡的治疗方法。”
这项研究表明,化学合成致死性策略不仅可以用于对抗类鼻疽,还可以为解决抗生素耐药性的全球性挑战提供新工具(http://www.maoyihang.com/sell/l_5/),并为治疗其他疾病带来希望。
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这项研究不仅展示了如何利用病原体的代谢弱点来设计更有效的抗生素疗法,还强调了保护肠道微生物组的重要性。随着进一步的研究和发展,这类组合疗法有望成为未来个性化医疗的一部分,为患者提供更加安全和有效的治疗选择。