在科学探索的道路上，意外的发现常常成为突破性的起点。最近，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心和西奈山伊坎医学院的研究人员经历了一次这样的惊喜时刻。他们原本预期，在去除一种名为ALAS1（氨基乙酰丙酸合酶1）的蛋白质后，细胞内的microRNA水平会下降。然而，实验结果却出乎意料——microRNA不仅没有减少，反而显著增加！这一违反直觉的结果不仅揭示了ALAS1一个未被认识的功能，还为改进使用小RNA来沉默致病基因的疗法带来了新的希望。
相关研究结果发表在2024年12月20日的《Science》期刊上，论文标题为“Noncanonical role of ALAS1 as a heme-independent inhibIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)or of small RNA–mediated silencing”。通讯(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)作者Eric Lai博士指出：“有时候你会做一个实验，你认为你在测试一个想法，但当它没有按照你的计划发展时，它可能会让你找到其他更有趣的东西。”第一作者Seungjae Lee博士补充说：“这告诉我们，ALAS1除了帮助制造血红素外还有另一项任务，这是没有人意识到的。”
ALAS1的双重身份
ALAS1通常被认为是血红素合成途径中的关键酶，负责催化血红素生物合成的第一步。但是，科学家们突然发现，这个“技术娴熟的操作员”还在悄悄地管理着另一条生产线——调节microRNA的生成。具体来说，ALAS1通过抑制负责信使RNA（mRNA）降解的成熟Argonaute效应复合物的组装，从而限制microRNA的积累。这种新功能与它在血红素合成中的典型作用无关，就像一位熟练工突然掌握了另一项技能一样让人惊讶。
microRNA的作用
microRNA是细胞内的小警察，长度只有21或22个核苷酸，能够与特定的mRNA结合并抑制其表达。科学家们利用这一特性开发出可以沉默导致特定疾病的基因的小RNA药物。例如，第一种siRNA（小干扰RNA）药物patisiran于2018年获得美国食品(http://www.maoyihang.com/sell/l_32/)药品管理局（FDA）批准，用于治疗一种名为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hereditary transthyretin amyloidosis）的衰弱性遗传疾病。此后，更多siRNA药物被批准，还有一些正在临床试验中。医生们看到了开发针对罕见疾病和更常见疾病的siRNA药物的巨大潜力，这些药物有时被称为RNAi药物，意味着它们通过干扰mRNA的积累来发挥作用。
研究发现的实际应用价值
为了验证这一发现的实际应用价值，Lai实验室与专门研究血红素调节和ALAS的同事们合作。他们在小鼠模型中进行了实验，发现去除肝细胞中的ALAS1会导致microRNA全局性增加，并且增强了另一种递送给小鼠的模型siRNA化合物的沉默活性。考虑到目前所有六种经FDA批准的siRNA药物都靶向肝脏中的肝细胞（毕竟肝脏是身体的过滤器），这一发现可能对现有药物的疗效产生重大影响。
巧合的是，其中一种siRNA药物givosiran就是用来关闭ALAS1以治疗急性肝卟啉症（acute hepatic porphyrias）的。Makiko Yasuda博士和Robert Desnick博士参与了这种药物的临床前和临床试验。由于针对ALAS1的siRNA在人体内有效且安全地发挥作用，这就为结合这种策略来增强其他siRNA药物提供了可能性。Lai博士指出：“这种策略可能通用性地适用于任何siRNA。如果可以使siRNA药物更好地发挥作用，这不仅可以提升它们的成本效益，还可以减少副作用，并可能有助于靶向肝细胞以外的其他细胞类型。”
结论与展望
总之，ALAS1的“兼职”功能为siRNA疗法带来了新的希望。这一突破性的发现展示了基础科学研究如何为临床应用开辟新的道路，为未来的治疗方案提供了无限可能。科学家们的意外发现不仅揭示了ALAS1在microRNA调控中的秘密角色，也为改善siRNA药物的效果提供了理论支持，有望造福更多患者。
这项研究表明，即使是对已知蛋白质进行深入研究，也可能揭示出全新的功能和机制，这些新发现可能会对现有的治疗方法产生深远的影响。ALAS1的故事提醒我们，科学探索往往充满了意想不到的转折，而这些转折可能会带来重大的进步。
