研究背景与重要性
由中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士团队在《Cell》子刊《Med》上发表的一项1b/2期临床试验，探讨了羟氯喹（HCQ）联合大剂量CDK4/6抑制剂（哌柏西利）治疗对CDK4/6抑制剂一线治疗失败的晚期激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌患者的疗效和安全性。这项研究为解决这一难治性癌症提供了新的希望。
#### 临床前研究基础
羟氯喹（HCQ），一种经典的自噬抑制剂，最初用于疟疾防治，现在广泛应用于自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的治疗。临床前研究表明，HCQ与大剂量CDK4/6抑制剂联合使用可以增强抗肿瘤效果，同时降低毒性。这种组合疗法的潜在机制是通过阻止抑癌因子PTEN的选择性自噬降解，减缓乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂产生耐药性的速度。
#### 临床试验设计与结果
该1b/2期、单组、开放标签临床试验招募了29名CDK4/6抑制剂一线治疗失败的HR+/HER2-乳腺癌患者。主要终点是剂量限制性毒性（DLT）发生率，次要终点包括客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。
##### 1b期临床试验：
- **剂量探索**：评估了不同剂量的HCQ（600 mg，每天两次）+哌柏西利（100、150或200 mg，每组3人，每天一次）。
- **推荐2期剂量（RP2D）**：根据1b期结果，确定HCQ（600 mg，每天两次）+哌柏西利（200 mg，每天一次）作为推荐的2期临床试验剂量。
##### 2期临床试验：
- **安全性**：剂量扩增队列显示，推荐剂量下的治疗方案可耐受。常见的3级不良事件包括中性粒细胞减少（25.0%）、白细胞减少（25.0%）、疲劳（20.0%）和背痛（15.0%）。
- **疗效**：所有29例患者中，客观缓解率为41.4%（12/29）。6个月的临床获益率（CBR）达到90.0%，表明该疗法具有显著的临床效益。
#### 核心发现
- 抑癌因子PTEN被p62选择性自噬降解，加速了乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂的耐药；
- 羟氯喹联合大剂量CDK4/6抑制剂在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中显示出有前景的结局；
- 这种组合疗法的毒性可控，为后续治疗提供了安全有效的选项。
#### 结论与展望
这项研究不仅证实了羟氯喹联合大剂量CDK4/6抑制剂哌柏西利在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中的可行性，还揭示了其背后的作用机制。对于那些已经对标准CDK4/6抑制剂治疗产生耐药性的患者来说，这是一种新的、充满潜力的治疗策略。未来的研究将继续探索最佳剂量组合，并进一步验证这种疗法在更大规模人群中的长期效果和安全性。
宋尔卫院士团队的这项工作为改善晚期乳腺癌患者的预后带来了新的曙光，同时也强调了跨学科合作的重要性，尤其是在开发新型抗癌疗法方面。
