研究背景与重要性
前列腺素是一类通过环氧合酶（COX）途径合成的生物活性脂质，在炎症、免疫反应和多种细胞过程中扮演着关键角色。它们通过特定的G蛋白偶联受体（GPCRs）介导其生物功能，包括前列腺素D2受体DP1和DP2、前列环素受体IP、前列腺素E2受体EP1至EP4、前列腺素F2α受体FP以及血栓素受体TP。特别是前列腺素D2（PGD2），主要在中枢神经系统和免疫系统中产生，并在睡眠调节和炎症反应中发挥重要作用。
DP2（也称为CRTH2）是过敏性疾病研究中的一个重要靶点，它主要在T辅助细胞2型（Th2）、嗜酸性粒细胞等免疫细胞中表达。尽管DP2与其他前列腺素受体的序列同源性较低，但它与趋化因子受体关系密切，这使得DP2成为独特的研究对象。
#### 研究方法与成果
在中国科学院上海药物研究所徐华强团队的最新研究中，研究人员利用冷冻电子(http://www.maoyihang.com/sell/l_23/)显微镜（cryo-EM）技术解析了三种DP2-Gi复合物的结构，包括未结合配体的DP2-Gi复合物、结合内源性配体PGD2的复合物，以及结合非甾体抗炎药吲哚美辛的复合物。这些结构揭示了PGD2与吲哚美辛在DP2上的不同结合模式，为理解受体激活和信号转导提供了新的见解。
##### 主要发现：
1. **不同的配体结合模式**：
- PGD2主要通过Gαi信号通路激活DP2。
- 吲哚美辛则倾向于通过β-arrestin蛋白信号通路进行激活。
2. **结构解析**：
- 解析了未结合配体的DP2-Gi复合物、结合PGD2的复合物以及结合吲哚美辛的复合物的高分辨率结构。
- 这些结构显示了两种配体在DP2上的不同结合位置，尤其是吲哚美辛偏向性激活β-arrestin的分子机制。
3. **磷脂结合位点的发现**：
- 发现了一个新的磷脂结合位点，位于DP2与G蛋白的交互界面，该位点在调节DP2信号转导中发挥了重要作用。
4. **功能实验验证**：
- 通过质谱分析、G蛋白招募实验、AlphaScreen结合力测定及分子动力学模拟，进一步确认了磷脂在DP2信号转导中的作用。
#### 结构与功能的关系
通过对DP2-Gi复合物结构的深入分析，研究团队揭示了PGD2和吲哚美辛在DP2上的独特结合方式及其对受体激活的不同影响。具体而言：
- **PGD2的结合**：PGD2结合后促使DP2通过Gαi信号通路激活，导致cAMP水平降低，进而影响下游的生理反应。
- **吲哚美辛的结合**：吲哚美辛结合则更多地促进了β-arrestin蛋白的募集，显示出偏向性的信号传导特性。
此外，新发现的磷脂结合位点增强了对DP2信号转导机制的理解，表明磷脂可能在调节受体活性方面起到至关重要的作用。
#### 应用前景与未来方向
这项研究不仅加深了我们对前列腺素受体DP2的功能和调控机制的认识，也为开发针对DP2的新药提供了宝贵的结构信息。特别是对于过敏性疾病的治疗，如哮喘，研究结果可能帮助科学家设计出更有效且安全的药物，改善患者的生活质量。
随着对DP2及其配体相互作用的深入了解，未来的研究可能会集中在以下几个方面：
- **药物开发**：基于新发现的结构特征，探索能够特异性靶向DP2的小分子化合物或抗体。
- **疾病模型**：建立更精确的动物模型来评估DP2相关药物的效果。
- **临床应用**：推动DP2靶向疗法从实验室走向临床试验，最终造福于患者。
总之，徐华强团队的研究代表了前列腺素受体结构药理学领域的又一重要突破，为未来的药物研发和基础科学研究奠定了坚实的基础。
