在一项由鲁汶VIB-KU癌症生物学中心进行的研究中，科学家们发现肺部的微环境可以显著改变转移至该部位的癌细胞的行为，使它们变得更加强大和具有侵袭性。这一变化的关键在于一种常见的氨基酸——天冬氨酸（aspartate），它在肺部的异常高水平激活了癌细胞表面的NMDA受体，进而触发一系列反应，最终导致了非经典翻译起始因子eIF5A的翻译后修饰，增加了TGFβ信号转导，并促使癌细胞产生更多的转移相关胶原蛋白。
研究背景与发现
通常情况下，天冬氨酸在血液中的浓度很低，而癌细胞主要依靠自身合成来获取这种氨基酸用于核苷酸和蛋白质的生物合成。然而，在本研究中，研究人员注意到在乳腺癌肺转移患者的肺部，天冬氨酸水平异常高。更有趣的是，这些天冬氨酸大部分定位在细胞表面而非被代谢消耗，这提示着它们可能扮演着不同于传统认知的角色。
研究团队进一步探究了天冬氨酸对癌细胞的作用机制，他们发现天冬氨酸结合到癌细胞表面NMDA受体的一个特定亚基GRIN2D上，激活了这条信号通路。随后，这个过程促进了环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）的磷酸化，增强了脱氢氧化酶（DOHH）的表达，从而增加了eIF5A的羟腐胺赖氨酸化修饰，提高了其活性。eIF5A活性的增加直接关联到癌细胞中胶原蛋白表达量的上升，使得这些细胞变得更加具有侵袭性和迁移能力。
临床意义
通过对乳腺癌患者样本的分析，研究者确认了上述机制同样存在于人类疾病中。他们观察到，相较于其他部位转移的患者，肺转移患者的肺间质液中天冬氨酸浓度更高，且GRIN2D亚基表达水平也显著升高。同时，eIF5A的翻译后修饰变化也在这些患者中得到验证，表明该通路在人体内确实活跃。
基于这项研究的结果，未来可能开发出针对NMDA受体或DOHH的新疗法，以抑制肺转移瘤的发展。使用NMDA受体抑制剂或DOHH抑制剂可能是减缓甚至阻止乳腺癌肺转移进程的有效手段。此外，了解如何调节天冬氨酸水平及其作用于癌细胞的方式也可能为治疗提供新的思路。
综上所述，这项研究不仅揭示了乳腺癌肺转移背后复杂的分子机制，还为开发更加精准有效的抗癌药物提供了宝贵的线索。
