视力是人类感知世界的重要途径，然而各种视网膜疾病正威胁着全球数百万人的生活质量。在这些疾病中，Stargardt病尤为突出，它是一种常见的单基因遗传性视网膜病变，主要由ABCA4基因的双等位基因突变引起，特别是c.5882G>A点突变。这种突变导致视网膜内毒性维甲酸代谢产物堆积，最终引发细胞死亡，严重影响患者的中心视力，使其丧失阅读、驾驶及面部识别等能力。尽管该病影响深远，但目前尚无有效治疗方法。
ABCA4基因与视网膜健康的奥秘
ABCA4基因编码一种位于视网膜光感受器细胞中的膜脂转运蛋白，负责清除光感受器细胞代谢过程中产生的有毒视黄醛衍生物。正常情况下，ABCA4蛋白有助于防止这些物质在光感受器细胞和视网膜色素上皮（RPE）细胞中积累，保护细胞免受损伤。然而，当发生c.5882G>A突变时，蛋白质功能受损，导致有毒代谢产物无法被有效清除，进而引发细胞死亡和视网膜萎缩。此突变是Stargardt病中最常见的致病变异，成为治疗的关键靶点。
腺嘌呤碱基编辑器（ABE）：基因修复的利器
近年来，碱基编辑技术作为一种新兴的基因修复工具(http://www.maoyihang.com/sell/l_5/)，展现了精准、高效的特点。腺嘌呤碱基编辑器（adenine base edIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)or, ABE）能够将腺嘌呤（A）转换为鸟嘌呤（G），无需引发DNA双链断裂，从而避免了传统CRISPR-Cas9系统可能带来的细胞毒性。通过优化gRNA设计，研究团队实现了对ABCA4基因中c.5882G>A突变的高效修复，编辑效率高达87%，且脱靶效应低至检测下限。
为了克服基因编辑工具在视网膜中递送的技术难题，研究人员创新性地设计了一种双腺相关病毒（AAV）载体系统。该系统将ABE拆分为两个部分，通过“蛋白质自组装”恢复功能，大幅提高了ABE在视网膜细胞中的递送效率，使编辑工具能够有效作用于目标细胞并实现基因修复。
实验验证：从细胞模型到动物体内的全方位探索
研究团队通过一系列从体外到体内实验，逐步推进基因编辑技术向临床应用转化。在人类诱导多能干细胞（iPS细胞）分化形成的视网膜色素上皮（RPE）细胞和视网膜类器官模型中，ABE实现了高效的目标基因修复，编辑率分别达到66%和22%。同时，在携带人类ABCA4突变的小鼠模型中，视网膜光感受器细胞和RPE细胞的基因编辑效率分别为52%和79%。进一步，在非人灵长类动物（NHPs）中，视网膜光感受器细胞和RPE细胞的编辑效率达到了40%，且未发现显著的脱靶效应。
这些实验不仅展示了ABE的强大修复能力，也为其安全性和临床转化提供了重要支持，标志着精准基因编辑技术在治疗遗传性视网膜疾病方面迈出了关键一步。随着这项技术的发展，未来有望为Stargardt病患者以及其他视网膜遗传性疾病患者带来新的希望。
