近日，国际期刊《Nature Genetics》上发表了一篇题为“ZIC1 is a context-dependent medulloblastoma driver in the rhombic lip”的研究报告。来自多伦多大学等机构的研究人员揭示了最常见的一种儿童恶性脑肿瘤——髓母细胞瘤（medulloblastoma）如何随着机体小脑的发育而产生，并强调了同一基因在不同环境下通过不同的机制驱动癌症发展的复杂性。
**研究背景**
髓母细胞瘤起源于小脑中发育中的神经元发生恶变。虽然已经确定了一些髓母细胞瘤的驱动基因，但还有很多未知的遗传因素参与其中。研究人员重点关注了在中枢神经系统发育过程中扮演重要角色的ZIC1基因。
**关键发现**
- **G4和SHH亚型的差异**：研究人员分析了两种人类髓母细胞瘤亚型——G4和SHH，它们被认为源自小脑发育过程中的共同细胞起源。研究发现，尽管这两种亚型都含有能促进癌症生长的ZIC1基因突变，但这些突变是通过不同的机制来实现其作用的。
- 在G4亚型中，ZIC1突变导致了失去功能的蛋白质产生。
- 在SHH亚型中，ZIC1突变则赋予了蛋白质新的功能，不同于原始基因的功能。
- **ZIC1作为关键调节因子**：ZIC1不仅在正常的小脑菱唇区域（rhombic lip area）中发挥着重要的发育调控作用，而且在转化后的菱唇区域中也起到了类似的作用。当ZIC1过度表达时，它可以促使SHH髓母细胞瘤前体细胞向恶性转变。
**临床意义**
该研究对于开发针对髓母细胞瘤的新疗法具有重要意义。由于ZIC1突变在不同亚群中的影响方式不同，这意味着治疗策略也需要根据具体情况进行调整：
- 对于一种亚群而言，如果ZIC1突变产生了可以被抑制的活性蛋白，则这些蛋白可能是良好的药物靶点。
- 而对于另一亚群，如果突变导致了功能丧失，则可能需要探索恢复ZIC1功能的方法作为一种潜在的治疗途径。
综上所述，这项研究表明，ZIC1是一种精细的环境依赖性驱动基因，在髓母细胞瘤的发生和发展中扮演着关键角色。这提示我们在设计治疗方案时必须考虑肿瘤发生的特定环境背景，以便更有效地针对每种类型的髓母细胞瘤进行个性化治疗。
