在发表于《科学》杂志的一篇论文中，索尔克研究所的研究团队揭示了肝脏内免疫抑制微环境的一个关键因素：胆汁酸（BA）。这项研究表明，胆汁酸及其某些次级代谢产物能够在肝脏中积累，并通过多种机制削弱T细胞的功能，从而影响免疫治疗的效果。然而，研究还发现了一种名为熊去氧胆酸（ursodiol）的次级胆汁酸能够逆转这种负面影响。
**研究背景**
肝脏因其独特的免疫耐受特性而闻名，这使得肝移植后的排斥反应相对较低。这种特性部分归因于肝脏内部复杂的代谢过程，特别是胆固醇代谢生成的胆汁酸。胆汁酸通常会与氨基酸偶联形成共轭胆汁酸，并被释放到肠道，在那里它们可以被微生物进一步代谢为次级胆汁酸，然后返回肝脏。
**主要发现**
- **胆汁酸水平升高**：研究人员对比了肝细胞癌患者的肿瘤组织和非肿瘤组织后发现，肿瘤组织中的总胆汁酸和特定共轭胆汁酸的水平显著增加，同时，肿瘤组织中负责合成这些胆汁酸的酶BAAT的表达也明显高于非肿瘤组织。
- **BAAT缺失减弱肝癌进展**：利用CRISPR-Cas9技术敲除小鼠体内与胆汁酸合成相关的酶（如BAAT），结果显示，缺乏BAAT的小鼠肝癌的发展受到了极大的抑制。
- **胆汁酸对T细胞的影响**：初级胆汁酸可引起T细胞内的氧化应激，导致T细胞耗竭或死亡；而某些次级胆汁酸（例如石胆酸）则可通过诱导内质网应激来抑制T细胞的功能。实验显示，给荷瘤小鼠喂食含0.5%石胆酸的食物会导致肝脏中肿瘤数量显著增加。
- **熊去氧胆酸的保护作用**：与上述情况相反的是，另一种次级胆汁酸——熊去氧胆酸，当以1%的比例添加到荷瘤小鼠的饮食中时，显示出惊人的保护效果。接受该处理的小鼠几乎没有新的肿瘤生长，且其肝脏重量接近健康对照组。
**临床意义**
这项研究表明，除了直接抑制胆汁酸的合成路径外，通过膳食补充熊去氧胆酸可能成为提高肝癌免疫治疗效果的一种新策略。它不仅促进了肝脏中肿瘤特异性T细胞的活性，而且在不同的肝癌模型中均表现出抑制肿瘤发展的能力。
**未来方向**
尽管本研究已经阐明了胆汁酸如何改变肝脏微环境中T细胞的功能，但关于BAAT如何具体影响肠道微生物群落结构以及次级胆汁酸组成的细节仍需进一步探索。此外，了解其他类型的胆汁酸是否也有类似或不同的作用也是未来研究的重要方向。
综上所述，此研究揭示了胆汁酸在塑造肝脏免疫抑制环境方面扮演的关键角色，并提出了通过调控胆汁酸水平来改善肝癌免疫治疗的新思路。
