在2025年1月3日发表于《Science》期刊上的一篇论文中，来自丹娜法伯癌症研究院等多家机构的研究人员揭示了罕见的生殖系结构变异（germline structural variants, GSVs）是儿童非血液系统癌症的重要风险因素。这些变异不仅限于基因编码区，还包括非编码区，可能引发神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤和骨肉瘤等多种儿童实体瘤。
实体瘤大约占全球新诊断儿童癌症病例的三分之一。尽管过去的研究已经探索了这些肿瘤的遗传驱动因素，但对于早期生殖系风险因素的理解仍然有限。已知的易感基因只能解释约10%至15%的儿童癌症病例，大多数遗传性致病机制仍未被充分表征。因此，识别儿童致病性遗传改变对于早期干预和靶向治疗开发至关重要。
在这项研究中，研究人员分析了1765名患有神经母细胞瘤、尤文肉瘤或骨肉瘤的儿童患者、943名未受影响的父母以及6665名无关成人的高覆盖率生殖系全基因组测序数据。他们利用一种名为GATK-SV的新工具(http://www.maoyihang.com/sell/l_5/)来检测大型缺失、重复、倒位、易位和其他复杂的重排，并使用全面的关联框架评估患者相对于对照者的结构变异情况。
研究发现，在儿科患者中发现了84种广泛的染色体异常，其中超过100万个核苷酸的超随机缺失或重复显著高于成人对照者。值得注意的是，82%的染色体异常遗传自未受影响的父母，这表明即使没有直接的致癌基因变异，也可能存在间接增加癌症风险的因素。
此外，与成人对照者相比，儿科患者的新生GSVs频率并未显著提高，但其特征为平均尺寸更大且对蛋白编码区有更高的破坏力。特别是在涉及DNA损伤修复、突变约束和组织特异性表达的关键基因群中，复杂结构重排尤为显著。预测会改变染色质结构域边界的事件与神经母细胞瘤风险密切相关。
根据目前的科学共识，如果家庭其他成员中有儿童癌症病例，则患病风险会增加350%，而只有10%-15%的病例可归因于已知的致病性遗传变异。基于这项研究的结果估计，罕见的GSVs可能解释某些儿童肿瘤高达5.6%的遗传性，强调了将生殖系结构变异纳入临床实践和研究工作的重要性。
同期刊登的一篇评论文章“遗传基因组不稳定性：生殖系结构变异是儿童颅外实体瘤的风险因素”指出，儿童肿瘤通常伴随着DNA损伤修复途径缺陷，这与遗传性基因组特征一致，即更容易发生高突变率。由于儿童时期细胞增殖活跃，癌症发展速度可能会加快，这意味着儿童可能需要比成人更少的突变来启动肿瘤发生。错误修复可能导致更广泛的复制，从而加剧问题。考虑到这一点，抑制DNA损伤修复途径的疗法可能成为针对儿童颅外实体瘤的有效靶向治疗策略。
综上所述，该研究表明，罕见的生殖系结构变异可能是导致儿童实体瘤的一个重要但之前未被充分认识的风险因素，这一发现有望推动更加精准的癌症预防和治疗方法的发展。
