中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士团队在Cell子刊Med上发表了一项关于晚期激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌患者的1b/2期临床试验结果。该研究聚焦于一种新的联合疗法，即羟氯喹（HCQ，一种自噬抑制剂）与大剂量CDK4/6抑制剂（哌柏西利）的组合，针对那些对CDK4/6抑制剂一线治疗产生耐药性的患者群体。这项研究不仅展示了这种组合疗法的安全性和有效性，还揭示了其潜在的作用机制。
#### 研究设计与方法：
**临床前研究**：
研究人员首先通过临床前模型验证了羟氯喹与大剂量CDK4/6抑制剂（哌柏西利）联用可以增强抗肿瘤效果，并可能减少毒性作用。
**临床试验**：
随后，在一项单组、开放标签的1b/2期临床试验中，研究团队招募了29例已经对CDK4/6抑制剂哌柏西利一线治疗失败的HR+/HER2-乳腺癌患者。主要终点是剂量限制性毒性（DLT），次要终点包括客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。1b期部分评估了不同剂量水平下的安全性和药代动力学特征，以确定推荐的2期剂量（RP2D）。
#### 主要发现：
- **剂量探索**：1b期结果显示，羟氯喹（600 mg，每天两次）对哌柏西利的血浆药代动力学没有显著影响。根据这些数据，推荐的2期剂量设定为羟氯喹（600 mg，每天两次）+哌柏西利（200 mg，每天一次）。
- **安全性**：该联合用药方案表现出可控的毒性。3级及以上治疗相关不良事件的发生率超过15.0%的情况包括中性粒细胞减少（25.0%）、白细胞减少（25.0%）、疲劳（20.0%）和背痛（15.0%）。
- **疗效**：所有29例患者中的客观缓解率为41.4%（12/29），而6个月的临床获益率达到了90.0%。值得注意的是，由于最后一名患者的随访时间较短（32.3周），因此未达到中位无进展生存期（PFS）。
#### 机制探讨：
研究揭示了抑癌基因PTEN被选择性自噬蛋白p62降解的过程，这可能是导致乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂产生耐药的原因之一。羟氯喹作为自噬抑制剂，能够阻止这一过程，从而恢复或增强CDK4/6抑制剂的效果。
#### 结论与展望：
本研究表明，对于CDK4/6抑制剂治疗失败后的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，羟氯喹联合大剂量CDK4/6抑制剂哌柏西利（200 mg，每天一次）是一种毒性可耐受且有前景的治疗策略。尽管还需要进一步的研究来确认长期疗效和更广泛的适用性，但这项研究为这类难治性癌症提供了一个新的治疗方向，并强调了自噬作为癌症治疗靶点的重要性。
这些发现不仅为医学界提供了宝贵的临床证据，也为开发更多基于自噬调控的抗癌疗法铺平了道路。未来的研究将致力于优化治疗方案，扩大样本量，并探索其他可能受益于类似联合治疗的癌症类型。
