中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心周海波研究组在《自然-衰老》（Nature Aging）发表了一项重要研究成果，题为“Modulating mTOR-dependent astrocyte substate transIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)ions to alleviate neurodegeneration”。该研究通过多组学时间梯度测序分析，揭示了星形胶质细胞在受到炎症刺激后的连续状态转变过程——从静息状态转变为神经保护性状态，再进一步转变为神经毒性状态。这一发现挑战了以往关于星形胶质细胞活化状态的传统观点，并指出了mTOR信号通路在此过程中扮演的核心角色。
星形胶质细胞的连续状态转变
传统上认为，星形胶质细胞在不同疾病条件下会直接转换到特定的活化状态，如神经保护性或神经毒性状态。然而，这项新研究表明，星形胶质细胞的状态转变是一个渐进的过程，而不是立即转换到最终状态。具体来说，当星形胶质细胞受到炎症刺激时，它们首先表现出神经保护性的特性，随着时间推移，逐渐转变为具有神经毒性的状态，这对神经元造成了损害。
mTOR信号通路的作用
研究团队发现，mTOR信号通路是调控星形胶质细胞状态转变的关键因素。在阿尔茨海默病和帕金森病的小鼠模型中，降低星形胶质细胞中的mTOR活性或表达水平，可以减少这些细胞的神经毒性，进而减轻疾病的表型。例如，在LPS诱导的帕金森病样小鼠模型中，使用雷帕霉素抑制mTOR后，观察到了神经毒性亚状态星形胶质细胞激活的抑制以及多巴胺能神经元死亡的减少。同样地，在5XFAD小鼠模型中，雷帕霉素能够减缓海马区神经元的退化。
实验验证与治疗潜力
为了确认星形胶质细胞特异性抑制mTOR的效果，研究人员采用了AAV全脑递送shRNA系统来特异性降低星形胶质细胞中mTOR的表达。实验结果显示，这种处理方式有效地抑制了神经毒性亚状态的激活，并减少了多巴胺能神经元的死亡。这表明，针对星形胶质细胞中mTOR的精准干预可能成为治疗神经退行性疾病的新策略。
临床意义与未来方向
上述研究不仅加深了我们对星形胶质细胞在神经炎症条件下的状态转变机制的理解，也为开发新的治疗方法提供了理论基础。特别是对于阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病，通过调节mTOR信号通路来控制星形胶质细胞的状态转变，可能会带来更好的治疗效果。此外，随着更多相关研究的开展，我们有望更深入地了解星形胶质细胞在健康和疾病状态下的复杂功能，从而为患者提供更加有效的个性化治疗方案。
这项工作得到了科学技术部和中国科学院的支持，展示了中国科研力量在全球神经科学研究领域的贡献。
