近日，发表在国际杂志《Cell metabolism》上的一篇题为“The GIP receptor activates futile calcium cycling in whIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)e adipose tissue to increase energy expenditure and drive weight loss in mice”的研究报告中，来自德克萨斯大学西南医学中心的研究团队揭示了葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR, glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor）在脂肪细胞中的关键角色。研究发现，当肥胖小鼠的脂肪细胞被基因工程化修饰以过量表达GIPR时，这些小鼠在短短两周内减轻了超过三分之一的体重。这一发现表明，GIPR可能成为治疗肥胖及其相关代谢性疾病的重要靶点。
#### 全球肥胖现状
根据世界卫生组织（WHO）的数据，全球有超过10亿人受到肥胖的影响，而肥胖与多种健康问题密切相关，如心血管疾病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、骨关节炎以及某些癌症等。近年来，针对胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的药物已经被美国食品(http://www.maoyihang.com/sell/l_32/)药品监督管理局（FDA）批准用于治疗肥胖，并且这些药物通过作用于大脑中调节食欲的区域来发挥有益效应。最近，FDA还批准了一种新型减肥药物，它同时靶向GLP-1R和GIPR，临床试验结果显示，这类药物对2型糖尿病和肥胖患者的减肥效果尤为显著。
#### GIPR的作用机制
为了更好地理解GIPR的作用机制，研究人员将目光投向了小鼠的脂肪细胞，并对其进行了基因改造以过量表达GIPR。实验结果令人惊讶：肥胖小鼠在两周内减掉了35%的体重；而正常体重的小鼠即使被喂食高脂肪饮食，也表现出了对肥胖的抵抗力。深入探究后，研究人员发现了一个有趣的现象：
- **激活SERCA通路**：额外的GIPR激活了肌浆网/内质网钙ATPase (SERCA)通路，该过程消耗能量以运输(http://www.maoyihang.com/sell/l_19/)钙离子。但在这种情况下，细胞并没有实际运输钙离子，而是白白地消耗了ATP——细胞的能量货币。这就像一台永远空转却从不前进的发动机，虽然看似徒劳，但实际上却燃烧了大量的能量。
- **无用的钙循环**：正是这种“无用的钙循环”使得脂肪细胞中的GIPR过度活跃，从而促进了更多的能量消耗和体重减轻。
#### 持久的代谢记忆
更令人振奋的是，当研究人员停止诱导额外GIPR的表达后，小鼠的体重并没有反弹，似乎它们获得了某种“代谢记忆”，即便不再有额外的GIPR存在，也能继续保护机体免受肥胖困扰。这一点与目前使用减肥药物的人类患者形成了鲜明对比——一旦停药，体重往往迅速恢复。
#### 未来展望
Kusminski博士总结道：“我们对GIPR如何在脂肪细胞中发挥作用的理解，有助于解释为什么靶向GIPR能比单独使用GLP-1R药物带来更显著的减肥效果。此外，专注于GIPR的药物或可作为未来多激动剂药物组合中的重要组成部分，为人们提供更强大的减肥工具(http://www.maoyihang.com/sell/l_5/)。”
综上所述，这项研究不仅揭示了外周GIPR在脂肪组织中发挥作用的机制，为体重管理和能量平衡提供了新的视角，也为开发更有效的肥胖治疗方法铺平了道路。随着更多类似研究的开展，我们有望看到更多创新性的疗法问世，帮助全球数以亿计的肥胖患者改善健康状况并提高生活质量。
