朊病毒疾病（Prion Disease）是一类极其罕见却致命的神经退行性疾病，其致病机制类似于“分子多米诺骨牌”，由一种名为朊病毒蛋白（Prion Protein, PrP）的异常折叠触发。正常情况下，PrP在神经细胞中以特定方式折叠，发挥其生理功能。然而，一旦其结构发生病理性改变，这种异常的“错误模板”会通过接触正常的PrP触发连锁反应，使其也变为异常折叠状态，形成难以清除的蛋白聚集物。这些聚集物逐渐积累，破坏神经元，引发神经系统不可逆的功能损伤。
目前，朊病毒疾病被归类为人类最致命的疾病之一，包括散发性克雅氏病（sCJD）、遗传性克雅氏病、格斯特曼-施特劳斯勒-申克病（GSS）以及致死性家族性失眠症（FFI）等多种亚型。这些疾病的共同特征是其发病迅速、病程短暂以及100%的死亡率。以散发性克雅氏病为例，患者从发病到死亡的平均时间不足一年。更令人担忧的是，这类疾病目前无药可治，临床试验中的候选药物尚未成功转化为有效的治疗方案，现阶段治疗手段主要集中于延缓症状进展，但对于疾病根源的控制几乎束手无策。
#### 基因编辑技术：精准阻断朊病毒蛋白表达
近年来，随着基因编辑技术的飞速发展，研究人员开始探索通过改变基因组来阻止朊病毒蛋白的异常累积。基因敲除的研究表明，缺乏朊病毒蛋白的小鼠对朊病毒感染具有完全的抗性，而人携带某些天然缺失突变（例如PRNP R37X变异）也未表现出任何病理特征，这为通过基因干预治疗朊病毒疾病提供了理论依据。
#### 突破性研究：体内碱基编辑延长生命
2025年1月14日，《Nature Medicine》期刊发表了一项题为“In vivo base edIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)ing extends lifespan of a humanized mouse model of prion disease”的研究，基于上述科学发现，设计了一种体内碱基编辑（base Editing）技术，通过精准地将提前终止密码子引入编码PrP的PRNP基因中，从而实现蛋白质表达的永久性降低。这种策略不仅可以显著减少大脑中的PrP水平，还能延长携带人朊病毒基因的转基因小鼠的寿命。
**研究的关键点包括：**
- **高效的基因编辑**：通过采用双腺相关病毒（Dual-AAV）系统和高度优化的碱基编辑器，研究团队成功地在小鼠模型中实现了高效的基因编辑，同时显著降低了脱靶效应。
- **安全性与特异性**：该研究解决了许多基因治疗的关键技术难题，如病毒载体的高效递送、编辑器的特异性优化以及副作用的控制。数据表明，在实现高效基因编辑的同时，没有观察到与肿瘤相关的明显脱靶突变。
- **碱基编辑的优势**：与传统的基因编辑方法不同，碱基编辑不切割DNA双链，而是通过化学(http://www.maoyihang.com/sell/l_9/)修饰实现单个碱基的精准转换，减少了插入或缺失突变的风险。这一特性使得它特别适合用于神经系统这样的敏感组织。
#### 碱基编辑的工作原理
碱基编辑的工作原理类似于“基因打字修正工具(http://www.maoyihang.com/sell/l_5/)”。以该研究中使用的碱基编辑器为例，研究人员设计了一种特定的碱基编辑器（Cytosine base Editor, CBE），可以将C•G碱基对转化为T•A碱基对。通过这种转换，研究人员能够在目标基因的特定位置引入提前终止密码子，从而阻断蛋白的表达。在针对朊病毒疾病的研究中，这种策略被用来精准地编辑PRNP基因，永久性地减少朊病毒蛋白（PrP）的产生。
#### PRNP基因作为治疗靶点
PRNP基因位于人类第20号染色体，其编码的PrP在神经系统中发挥重要功能。当基因突变或蛋白质结构发生病理性改变时，PrP会失控折叠形成毒性聚集物，触发神经细胞损伤。研究发现，彻底移除或显著降低PrP水平可以有效阻断其病理作用，而这一策略也成为治疗朊病毒疾病的重要方向。
在该研究中，研究人员通过碱基编辑技术，为PRNP基因设计了一种精准而高效的“开关”——提前终止密码子。提前终止密码子是一种特殊的遗传指令，能在蛋白翻译过程中强制终止，从而避免功能蛋白的产生。研究团队选用了R37X突变，这是一个已知在人类自然界中出现且无毒副作用的提前终止密码子变异，确保了该策略的安全性。
实验过程中，研究人员采用了高度优化的碱基编辑器（Cytosine base Editor, CBE），通过精确的C→T碱基转换，将目标位点上的R37（精氨酸）突变为X（终止密码子）。数据显示，在小鼠模型的脑组织中，这种编辑器的编辑效率高达37%，显著减少了PrP的表达水平。而且，这种编辑方法同时避免了引入有害的旁效突变（bystander mutations），充分体现了碱基编辑技术的高特异性。
#### 展望未来
这项研究的成功展示了基因编辑技术的巨大潜力，并让我们得以窥见未来精准医学的新方向。在科学和医学不断交汇的今天，这项研究无疑是一座里程碑，不仅为无数患者带来了希望，也向我们揭示了基因组治疗的无限可能性。通过精准切断病理性PrP的“供应(http://www.maoyihang.com/sell/)链”，研究为患者提供了一种全新的治疗希望，也为其他神经退行性疾病的基因疗法铺平了道路。
