在一项由布罗德研究所、哈佛医学院和麦克莱恩医院的研究人员共同进行的研究中，科学家们揭示了导致亨廷顿病（Huntington's disease, HD）的遗传性基因突变如何通过长时间的体内扩展（somatic expansion），最终触发脑细胞死亡。这项研究于2025年1月16日在线发表在《Cell》期刊上，题为“长体细胞DNA重复扩展驱动亨廷顿病中的神经退化”。
**30年的谜团**
自从1993年发现亨廷顿病是由亨廷顿蛋白（HTT）基因中的CAG三核苷酸重复序列过度扩增引起以来，科学家们一直在探索这种突变如何具体导致脑细胞死亡。虽然携带超过40个CAG重复的人几乎不可避免地会患上亨廷顿病，但为何这种突变只在中年时才开始显现症状，以及为什么它会选择性地攻击特定类型的脑细胞，这些问题一直困扰着研究人员。
**新的发现**
该研究团队使用了一种名为液滴单细胞RNA测序（Drop-seq）的技术，分析了来自亨廷顿病患者和健康对照组的大约50万个脑细胞。他们发现，尽管大多数脑细胞类型中的CAG重复数与遗传自父母的基本相同，但在一种称为纹状体投射神经元（striatal projection neuron）的关键脑细胞类型中，这些重复序列显著增长至数百次。
最引人注目的是，当CAG重复数达到大约150次时，神经元表现出严重的基因表达异常，并迅速走向死亡。这意味着，直到这个临界点之前，突变本身对细胞是无害的；只有当CAG重复数跨越这一阈值后，才会引发神经退行性变化。根据模型估算，这种扩展过程可能在生命的前二十年内非常缓慢，之后随着年龄的增长而急剧加速。
**治疗启示**
这项研究表明，传统的针对HTT蛋白的疗法可能不足以有效对抗亨廷顿病，因为这些方法无法阻止或逆转已经发生的CAG重复扩增。相反，开发能够抑制或减缓CAG重复扩增速度的治疗方法可能是更有效的策略。例如，某些参与DNA修复过程的蛋白质如MSH3可能会无意中促进这种扩增，因此调整这些修复机制可能提供新的治疗方向。
此外，由于其他至少50种人类脑部疾病也涉及类似的DNA重复序列扩展，这项研究不仅对于理解亨廷顿病具有重要意义，也可能为这些疾病的治疗带来启发。未来的工作将继续探索CAG重复扩增的具体分子机制，以及它如何选择性地影响不同类型的神经元。
论文共同通讯(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)作者Steve McCarroll表示：“我们希望，将这种体细胞扩展视为一个核心病理过程，可以吸引更多的关注，并激发创新的治疗方案。”
这项研究不仅改变了我们对亨廷顿病发展的认识，而且强调了大脑捐献者的重要性，他们的无私贡献使得这类深入研究成为可能。通过这些努力，科学家们正逐步揭开复杂神经退行性疾病背后的秘密，为寻找有效的预防和治疗方法铺平道路。
