蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）作为新一代抗癌药物，因其能够精准降解与癌症生长相关的蛋白质而备受关注。然而，PROTACs在癌细胞内的转运机制及其影响治疗效果的因素仍是一个待解之谜。近期发表于《Cell Chemical Biology》上的一项研究"The efflux pump ABCC1/MRP1 constIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)utively restricts PROTAC sensitivity in cancer cells"深入探讨了这个问题，并取得了一些重要发现。
- **ABCC1作为主要耐药因子**：该研究通过构建针对转运体的CRISPR-Cas9基因敲除文库和cDNA过表达文库，对多种癌细胞系进行了筛选，发现ABCC1是限制PROTAC活性的关键因素。实验中，ABCC1基因对应的单导向RNA（sgRNAs）显著缺失，表明其对MZ1及相关PROTACs具有抗性。进一步，当ABCC1被过表达时，癌细胞对MZ1的耐药性显著增强，证实了ABCC1在外排过程中发挥着重要作用。
- **ABCC1的具体作用机制**：研究表明，ABCC1并非直接外排完整的MZ1，而是排出其水解产物。这导致了在ABCC1基因敲除的细胞中，MZ1的有效浓度降低，同时增加了细胞内MZ1及其水解产物MZ1_met的积累，说明ABCC1通过排出水解产物降低了PROTAC的生物利用度，从而影响其疗效。
- **不同癌细胞系中的表现差异**：研究还发现，ABCC1对PROTAC敏感性的影响因细胞类型而异。例如，在HCT116细胞系中，由于ABCB1表达较低，ABCC1基因敲除后，细胞对MZ1的耐药性显著下降；而在LS180细胞系中，由于ABCB1和ABCC1表达水平相近，两者共同作用于PROTAC的清除过程。
- **结构多样性与耐药性的关系**：ABCC1对不同结构的PROTACs表现出不同的作用模式。它对多种BET降解型PROTACs具有抗性，但对结构不相关的PROTACs如ACBI1、BI-3663等则无明显清除作用。此外，全基因组耐药性筛选还揭示了其他一些参与泛素化、mTOR信号通路和细胞凋亡过程的基因也参与到PROTAC耐药过程中。
这项研究不仅为理解PROTAC在癌细胞中的转运机制提供了新的视角，也为如何优化PROTAC结构以克服耐药性指明了方向。尽管目前尚未完全明确PROTAC的导入机制，但本研究为进一步探索这些方面奠定了基础，并有望推动PROTAC在临床治疗中的应用，为癌症治疗带来新的希望。
