堪萨斯城儿童慈善医院的研究人员在《Nature》杂志上发表了一篇题为“Rapid and scalable personalized ASO screening in patient-derived organoids”的研究论文。该研究介绍了一种创新的快速、可扩展平台，用于生成患者来源的类器官模型，并利用这些模型进行个性化反义寡核苷酸（ASO）疗法的临床前评估。这项技术为罕见遗传病的个性化治疗提供了新的工具(http://www.maoyihang.com/sell/l_5/)和方法，展示了广泛的临床应用潜力。
研究背景与动机
反义寡核苷酸（ASOs）是一种短合成核酸分子，能够通过与细胞内的mRNA靶标互补配对来影响其加工或蛋白质表达水平。尽管ASOs在治疗特定基因突变导致的罕见遗传病方面已取得了一些成功，但其设计和临床前评估过程通常耗时且成本高昂，限制了其广泛应用。此外，基于患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）模型的生成也较为耗时和昂贵，阻碍了其在个性化治疗中的使用。
研究目标
本研究旨在开发一种快速且可扩展的平台，以便于生成患者来源的类器官模型，并利用这些模型进行个性化ASO疗法的临床前评估，验证ASO在逆转疾病相关表型方面的效果。
研究方法
- **iPSC的生成**：研究人员开发了一种基于外周血单个核细胞（PBMC）的iPSC重编程流程，在三周内即可生成iPSC细胞系。该方法采用了多种小分子抑制剂和生长因子的组合，显著提高了重编程效率。
- **类器官生成**：从患者来源的iPSC中生成三维类器官模型，包括心脏类器官和大脑类器官等，这些类器官能够重现疾病相关的表型，适用于ASO疗法的评估。
- **ASO设计与递送**：设计针对特定基因突变的ASO，并通过转染技术将其递送到类器官中。ASO的设计策略包括针对翻译起始位点、剪接供体和剪接受体位点的不同方法。
#### 主要发现
- 在杜氏肌营养不良（DMD）患者来源的心脏类器官中，ASO治疗成功恢复了DMD基因的表达，并逆转了疾病相关表型。
- 针对携带深内含子突变的DMD患者的个性化ASO设计也在患者来源的心脏类器官中得到了验证，证明了其有效性。
平台优势
- **快速与可扩展性**：整个流程从PBMC获取到ASO疗法效果评估可以在六周内完成，不需要特殊设备(http://www.maoyihang.com/sell/l_4/)或高成本试剂。
- **广泛适用性**：此平台不仅适用于ASO疗法的评估，还可用于其他药物开发方法，如高通量化合物筛选。
未来展望
这种新型平台为个性化ASO疗法的临床前开发提供了一条快速可靠的途径，有望加速罕见遗传病的治疗进展。同时，患者来源的类器官模型的应用不仅限于ASO疗法评估，还可以拓展到研究人类发育和疾病生物学等多个领域。
总之，该研究通过展示如何利用患者来源的类器官模型进行个性化治疗评估，有效地设计并验证个性化ASO，为罕见遗传病的治疗开辟了新路径。
